quinta-feira, 23 de novembro de 2017

Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial

Paresh Dandona, Chantal Mathieu, Moshe Phillip, Lars Hansen, Steven C Griffen, Diethelm Tschöpe, Fredrik Thorén, John Xu, Anna Maria Langkilde, on behalf of the DEPICT-1 Investigators

Lancet Diabetes Endocrinol 2017, 5(11):864-876.

A dapagliflozina é um inibidor do cotransportador de sódio/glicose-2 (i-SGLT2) que inibe a reabsorção da glicose no túbulo contorcido proximal, aumentando sua excreção urinária e reduzindo HbA1c. Neste ECR, duplo-cego, multicêntrico, o desfecho primário foi melhora do controle glicêmico (HbA1c) com adição da dapagliflozina ao esquema de insulina de pacientes com DM1. Dentre os desfechos secundários estavam redução na necessidade total de insulina, redução de peso, e mudança na média glicêmica diária (CGM). Foram randomizados 834 pacientes para uso de dapagliflozina 5mg ou 10mg ou placebo. Os três grupos recebiam insulina conforme prescrição de médico assistente. Os critérios de inclusão foram idade 18-75 anos, DM1 mal controlado (HbA1c 7,5%-10,5% na randomização), uso de insulina por pelo menos 12 meses, peptídeo C ≤ 0,7, IMC ≥ 18,5. Os critérios de exclusão foram apresentar outras formas de diabetes, diabetes insipidus, cetoacidose no mês que precede o rastreamento, doença renal instável ou rapidamente progressiva, insuficiência hepática, neoplasia nos últimos 5 anos, história de hipoglicemias de difícil controle, já ter recebido i-SGLT2. O cálculo de amostra foi de 243 pacientes em cada braço para detectar uma diferença de 0,35% na HbA1c entre os grupos de dapagliflozina e placebo.
Um paciente não-elegível foi randomizado incorretamente e excluído da análise e os primeiros 55 pacientes foram alocados não randomicamente para os grupos intervenção por erro no sistema de randomização. Foram excluídos da análise final, mas incluídos na análise de segurança.  Assim, 778 desses pacientes foram incluídos na análise completa das análises de eficácia (dapagliflozina 5 mg: 259 vs. dapagliflozina 10mg: 259 vs. placebo: 260). Na semana 24, ambas as doses de dapagliflozina reduziram a HbA1c vs. placebo [diferença média entre o basal e a semana 24 para a dapagliflozina 5 mg vs. placebo foi -0,42% (P<0,0001) e para dapagliflozina 10 mg vs.  placebo foi -0,45% (P<0, 0001). Hipoglicemia ocorreu em 220 (79%), 235 (79%) e 207 (80%) pacientes na dapagliflozina 5 mg, dapagliflozina 10 mg e placebo, respectivamente e hipoglicemia grave ocorreu em 21 (8%), 19 (6%) e 19 (7%) pacientes, respectivamente. Cetoacidose diabética confirmada ocorreu em 4 (1%) pacientes no grupo 5 mg de dapagliflozina, 5 (2%) no grupo de dapagliflozina 10 mg e 3 (1%) no grupo placebo. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube:
  • A dapagliflozina mostrou melhora da HbA1c de forma discreta e com discutível relevância clínica. Além disso, houve perda de peso e baixo risco de hipoglicemia;
  • Eventos classificados como possível CAD foram mais frequentes nos grupos dapagliflozina, porém segundo os autores, esses casos não foram confirmados com exames laboratoriais e a maioria foi por presença de cetonas positivas na medição domiciliar. A incidência de cetoacidose não foi adequadamente descrita e pelos valores parece maior nos grupos dapagliflozina, porém não foi descrito ‘p’ deste desfecho;
  • O estudo apresenta algumas limitações: tempo do estudo (24 semanas); analises com dados imputados; exclusão de comorbidades comuns nos critérios de exclusão; não adoção de protocolo de titulação de insulina (controverso); pacientes com interesse maior (contagem de CHO), podem ter outras respostas a droga.

Pílula do Clube: Apesar de haver discreta redução de HbA1c em pacientes com DM1 em uso de insulina e dapagliflozina, sem aumento de hipoglicemias, ainda são necessários estudos que comprovem a segurança em longo prazo deste medicamento nesta população.


Discutido no Clube de Revista de 02/10/2017.

Weight and Metabolic Outcomes 12 Years after Gastric Bypass

Ted D. Adams, Lance E. Davidson, Sheldon E. Litwin, Jaewhan Kim, Ronette L. Kolotkin, M. Nazeem Nanjee, Jonathan M. Gutierrez, Sara J. Frogley, Anna R. Ibele, Eliot A. Brinton, Paul N. Hopkins, Rodrick McKinlay, Steven C. Simper, Steven C. Hunt.

N Engl J Med 2017; 377:1143-1155.


            Trata-se de estudo observacional, prospectivo, comparado a técnica de bypass gástrico a dois grupos controles, realizado em um único centro nos Estados Unidos. Todos os pacientes que visitaram o centro para cirurgia bariátrica de julho de 2000 a maio de 2016 foram arrolados, e após avaliação inicial foram divididos em grupo cirúrgico e não-cirúrgico-1 (pacientes com indicação cirúrgica que não tiveram o procedimento coberto pelo seguro de saúde). O grupo não-cirúrgico-2 foi formado a partir de amostra aleatória da população de Utah com IMC ≥ 35. Foram excluídos pacientes com história de abuso de álcool ou narcóticos, úlcera gástrica ou duodenal, infarto nos últimos 6 meses ou câncer nos últimos 5 anos. A cada visita após entrarem no estudo, dados da história, estilo de vida e medicações eram relatados e medidas clínicas realizadas. Os desfechos primários foram o percentual de perda de peso em relação ao início do estudo, bem como as taxas de incidência e remissão de DM tipo 2, hipertensão e dislipidemia entre os sobreviventes após 12 anos de seguimento. Foram desfechos secundários: qualidade de vida, mortalidade, fatores de risco para os desfechos primários ou variáveis utilizadas na definição dos desfechos primários. Os pacientes foram convidados a uma visita ao final de 12 anos e, caso não comparecessem, os dados eram coletados a partir de registros.
            Dos pacientes alocados, 418 foram submetidos à cirurgia, 417 compuseram o grupo não-cirúrgico-1 e 321 compuseram o grupo não-cirúrgico-2. Pelo menos alguns dados de seguimento após 12 anos foram obtidos para 99%, 96% e 99%, respectivamente. Dos pacientes inicialmente não operados, 35% do grupo 1 e 12% do grupo 2 foram submetidos à cirurgia no seguimento. A mudança de peso em relação ao baseline ao final de 12 anos foi de -35 kg no grupo cirúrgico, -2,9 kg no grupo não-cirúrgico-1 e 0 kg no grupo não-cirúrgico-2.  Houve remissão do diabetes em 51% dos pacientes inicialmente diabéticos ao final de 12 anos no grupo operado (OR de remissão vs. grupo não-cirúrgico-1: 8,9 [IC95% 2-40]; vs. grupo não-cirúrgico-2: 14,8 [IC95% 2,9-75,5]). A incidência de diabetes foi de 3% no grupo operado e 26% nos dois grupos controle. A taxa de remissão de hipertensão no grupo operado foi maior do que no grupo não-cirúrgico-1 (OR 5,1, IC 95% 1,7-15,6; P<0,001), sem diferença vs. grupo 2 (OR 2,4, IC95% 0,9-5,9). A mortalidade ajustada para idade e sexo, após removidos os pacientes que foram operados nos grupos inicialmente controle, foi menor no grupo cirúrgico vs. grupo 1 (OR 0,53, IC95% 0,3-0,92; P=0,02), mas semelhante vs. grupo 2 (OR 1,32 IC95% 0,7-2,51). Houve 7 casos de morte por suicídio, 5 no grupo operado e 2 no grupo não-cirúrgico 1, sendo que estes ocorreram após os pacientes também serem submetidos à cirurgia. Quando comparado aos grupos não-cirúrgicos combinados, houve mais mortes por suicídio no grupo cirúrgico. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

  • O fato de o estudo ser observacional e com grupos controle não pareados pode ter selecionado pacientes diferentes em cada grupo. Pacientes cujo seguro-saúde não pagou o procedimento podem ter status socioeconômico diferente, e padrões comportamentais que não necessariamente seriam passíveis de ajuste. O grupo não-cirúrgico-2, composto de pessoas aleatórias, provavelmente inclui pessoas menos preocupadas com o peso, uma vez que eram obesos graves que não haviam procurado tratamento cirúrgico;
  • Ao final do seguimento, a remissão do diabetes foi maior em pacientes operados, sendo as taxas proporcionalmente relacionadas ao número e ao tipo de medicação utilizada (maior naqueles sem nenhum tratamento, menor nos usuários de insulina). Provavelmente os pacientes usuários de insulina já apresentam uma reserva pancreática menor e, portanto, mesmo com a cirurgia há menor probabilidade de remissão completa da doença, embora a quantidade de medicações possa diminuir;
  • A manutenção da perda de peso claramente é melhor naqueles pacientes operados, mesmo em longo prazo;
  • A remissão da hipertensão não é tão importante quanto a do DM, possivelmente porque existem outros fatores contribuintes para o distúrbio que não dependam do peso do indivíduo nem das respostas metabólicas à ingesta de alimento;
  • Embora existam outros estudos de longo prazo, nenhum teve um número tão grande de pacientes submetido ao bypass gástrico, e a comparação entre eles pode ser prejudicada por diferenças nas técnicas operatórias;
  • Chama atenção o aumento de mortes por suicídio no grupo tratado inicialmente com cirurgia, bem como a ocorrência de casos de suicídio no grupo não-cirúrgico-1 apenas após a realização de bypass gástrico. Tal achado, apesar de já ser sugerido em estudos anteriores, reforça a importância do adequado acompanhamento psiquiátrico também após o procedimento ter sido realizado. Alguns fatores de risco já foram previamente descritos e esse desfecho merece atenção específica em futuros estudos prospectivos.

Pílula do Clube: em indivíduos obesos com IMC≥35, a cirurgia bariátrica com a técnica de bypass gástrico promoveu duradoura perda de peso associada à diminuição do risco de desenvolver DM e hipertensão, bem como remissão importante de DM em longo prazo, sendo a remissão da hipertensão bem menos relevante. Os grupos-controle não foram pareados e, portanto, fatores confundidores podem contribuir para alterar o efeito final. A associação com suicídio foi importante e merece ser analisada em estudos prospectivos com o devido cuidado.


Discutido no Clube de Revista de 25/09/2017.

terça-feira, 10 de outubro de 2017

Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis

Kenneth G. Saag, Jeffrey Petersen, Maria Luisa Brandi, Andrew C. Karaplis, Mattias Lorentzon, Thierry Thomas, Judy Maddox, Michelle Fan, Paul D. Meisner, and Andreas Grauer.

N Engl J Med 2017, Sep 11.

            Trata-se de ensaio clínico randomizado, multicêntrico e duplo cego na fase inicial que comparou a eficácia de tratamento com romosozumab (anticorpo monoclonal que inibe a esclerostina, aumentando a formação e reduzindo a reabsorção óssea) por 12 meses seguido por alendronato por mais 12 meses vs. uso de alendronato por 24 meses na redução do risco de fraturas em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose e fratura prévia. Foram incluídas 4.093 mulheres, 55 a 90 anos com pelo menos um dos critérios: escore T ≤ -2,5 no colo do fêmur ou fêmur total e uma ou mais fraturas vertebrais moderadas/graves ou 2 ou mais fraturas vertebrais leves; ou escore T ≤ -2,0 no colo do fêmur ou fêmur total e 2 ou mais fraturas vertebrais moderadas/graves ou fratura de fêmur proximal 3 a 24 meses antes da randomização. Os critérios de exclusão foram: intolerância ou contraindicação ao alendronato, outras doenças ósseas, transplante de órgão, hipo/hipercalcemia, hipo/hipertireoidismo, hipo/hiperparatireoidismo, uso de drogas que afetassem o metabolismo ósseo e insuficiência de vitamina D. As pacientes foram randomizadas para receber romosozumab 210 mg SC mensal ou alendronato 70 mg VO semanal por 12 meses, seguidos de alendronato 70 mg VO semanal para todas, mantendo o cegamento para o tratamento da fase inicial. Todas as participantes receberam cálcio (500-1000 mg) e vitamina D (600-800 UI) diariamente. O estudo foi desenhado, financiado e redigido por pesquisadores da indústria farmacêutica. A análise primária foi realizada quando eventos de fratura clínica foram confirmados em pelo menos 330 pacientes e todas as pacientes completaram a visita do 24º mês. Os desfechos primários foram a incidência cumulativa de novas fraturas vertebrais até o 24º mês e a incidência cumulativa de fraturas clínicas (não vertebral ou vertebral sintomática) até a análise primária. Desfechos secundários incluíam variação na densidade mineral óssea (DMO), incidência de fraturas não vertebrais e de quadril.
Ao final de 12 e 24 meses, houve redução de 37% e 48% no risco de fraturas vertebrais pelo romosozumab (incidência de 11,9 vs. 6,2% em 2 anos). Na análise primária, houve redução de 27% no risco de fraturas clínicas (13 vs. 9,7%), de 19% no risco de fraturas não vertebrais (10,6 vs. 8,7%) e de 38% no risco de fraturas de quadril (3,2 vs. 2%) no grupo do romosozumab-alendronato em comparação com alendronato-alendronato. As pacientes que receberam romosozumab também apresentaram maior ganho na DMO, mais importante na coluna, que ocorreu de forma rápida (6 meses) e se manteve após a interrupção. Não ocorreram fraturas atípicas de fêmur ou osteonecrose de mandíbula no período de uso de romosozumab. Na fase aberta houve 6 casos de fratura: 4 no grupo alendronato-alendronato e 2 no romosozumab-alendronato, e 1 caso de osteonecrose em cada grupo. Eventos adversos cardiovasculares foram mais frequentes no grupo do romosozumab na fase duplo-cega, às custas de isquemia miocárdica e eventos cerebrovasculares. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:
·         Não houve descrição do uso de terapia prévia para osteoporose na população incluída;
·         O estudo atual incluiu mulheres mais velhas e com osteoporose mais grave que o estudo prévio (que comparou o romosozumab com placebo), desta vez apresentando benefício em fraturas não vertebrais, porém com desequilíbrio nos eventos adversos cardiovasculares não evidenciado previamente;
·         A segurança cardiovascular da droga necessita de maior avaliação, tanto que ainda não foi aprovada pelo FDA para comercialização.

Pílula do clube: O tratamento com romosozumab por 12 meses seguido de alendronato resultou em maior redução relativa no risco de fraturas quando comparado ao uso isolado de alendronato em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose e história prévia de fratura, no entanto, ocorrendo maior número de eventos adversos cardiovasculares no grupo que recebeu romosozumab.

Discutido no Clube de Revista de 18/09/2017.


Natural History and Tumor Volume Kinetics of Papillary Thyroid Cancers During Active Surveillance

R. Michael Tuttle, James A. Fagin, Gerald Minkowitz, Richard J. Wong, Benjamin Roman, Snehal Patel, Brian Untch, Ian Ganly, Ashok R. Shaha, Jatin P. Shah, Mark Pace, Duan Li, Ariadne Bach, Oscar Lin, Adrian Whiting, Ronald Ghossein, Inigo Landa, Mona Sabra, Laura Boucai, Stephanie Fish, Luc G. T. Morris

JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2017, Aug 31

A vigilância ativa do câncer papilar de tireóide (CPT) de baixo risco é atualmente uma estratégia que vem sendo estudada como uma alternativa à cirurgia imediata, mas a experiência com essa abordagem fora do Japão é limitada. A cinética (probabilidade, taxa e magnitude) do crescimento tumoral do CPT em vigilância ativa ainda não foi bem definida. O presente estudo tem como objetivo descrever a cinética do crescimento tumoral do CPT durante a vigilância ativa. Para isso, foram acompanhados 291 pacientes em vigilância ativa, todos com tumores ≤ 1,5 cm, com medidas seriadas do tumor por ultrassonografia em 3D em um centro de referencia terciário nos Estados Unidos - Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC). Foram avaliados o volume tumoral e o maior diâmetro da lesão ao inicio do acompanhamento, após semestralmente por 2 anos e a partir de então anualmente por radiologistas experientes em câncer de tireoide.
            Dentre os 291 pacientes, 219 (75,3%) eram mulheres, a média de idade era de 52 anos e a tempo médio de seguimento em vigilância ativa foi de 25 meses (6 a 166 meses). Aumento no maior diâmetro tumoral de 3 mm ou mais foi observado em 11 pacientes (3,8%) do total, com uma incidência cumulativa de 2,5% em 2 anos e 12,1% em 5 anos. Durante a vigilância ativa não houve o desenvolvimento de metástases regionais ou à distância. Dos 11 pacientes, 5 realizaram cirurgia até o momento da escrita do artigo, todos foram classificados com baixo risco, não apresentaram extensão extratireoidiana, nem metástases linfonodais ou à distância, nenhum necessitou de dose terapêutica com iodo radioativo e todos estavam livres de doença no período de seguimento pós-operatório. Outros 6 pacientes ainda não haviam operado devido a: 2 aguardavam a cirurgia, 2 aguardavam o melhor momento para realizar a cirurgia e outros 2 se negaram a realizar a cirurgia. Em todos os casos o aumento do volume tumoral (medido em 3 dimensões) precedeu o aumento no maior diâmetro acima de 3 mm – foi marcador mais precoce de crescimento (média de  8,2 meses, variando de 3-46 meses antes do aumento no maior diâmetro). Na análise multivariável a idade mais jovem ao diagnóstico (HR 0,92 IC95% 0,87-0,98; P=0,006) e a categoria de risco à apresentação (HR para pacientes inapropriados de 55,17 IC95% 9,4–323,19 P<0,001) foram associados com o aumento tumoral – volume e maior diâmetro. Os tumores apresentaram a cinética de crescimento de volume com um padrão exponencial clássico, com uma média de tempo de duplicação de 2,2 anos (variação de 0,5–4,8 anos; r2=0,75, variação de 0,42–0,99).
            Dentre as limitações do estudo foi citada a dificuldade em ter um centro especializado no tratamento e acompanhamento de pacientes com CPT de baixo risco que poderiam seguir em vigilância ativa, bem como o reduzido número de pacientes classificados como inapropriados para a vigilância ativa (n = 5). Os autores concluíram que as taxas de crescimento tumoral durante a vigilância ativa em uma coorte de pacientes com CPT de até 1,5 cm nos Estado Unidos foi baixa. Medidas seriadas do volume tumoral podem facilitar a identificação precoce de tumores que irão continuar a crescer e com isso necessitar de intervenções terapêuticas. Durante o Clube foram discutidos os seguintes aspectos:
·         Ainda não existem ensaios clínicos randomizados para corroborar com a hipótese do sucesso da vigilância ativa;
·         Foi questionada a validade externa do trabalho, visto que os pacientes foram avaliados e acompanhados por uma equipe superespecializada no tratamento de câncer de tireoide, o que acontece apenas em grandes centros de excelência e está distante da realidade da maioria dos pacientes desta patologia.

Pílula do Clube: o uso da vigilância ativa em CPTs menores do que 1,5 cm vem se mostrando uma estratégia promissora. A definição dos critérios de seleção de pacientes (idade, tamanho tumoral) e dos parâmetros de seguimento (volume, diâmetro) ainda precisam ser mais bem estabelecidos.


Discutido no Clube de Revista em 11/09/17.

Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study

Mahshid Dehghan, Andrew Mente, Xiaohe Zhang, Sumathi Swaminathan, Wei Li, Viswanathan Mohan, Romaina Iqbal, Rajesh Kumar, Edelweiss Wentzel-Viljoen, Annika Rosengren, Leela Itty Amma, Alvaro Avezum, Jephat Chifamba, Rafael Diaz, Rasha Khatib, Scott Lear, Patricio Lopez-Jaramillo, Xiaoyun Liu, Rajeev Gupta, Noushin Mohammadifard, Nan Gao, Aytekin Oguz, Anis Safura Ramli, Pamela Seron, Yi Sun, Andrzej Szuba, Lungiswa Tsolekile, Andreas Wielgosz, Rita Yusuf, Afzal Hussein Yusufali, Koon K Teo, Sumathy Rangarajan, Gilles Dagenais, Shrikant I Bangdiwala, Shofiqul Islam, Sonia S Anand, Salim Yusuf, on behalf of the show Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators

Lancet 2017: S0140-6736(17)32252-3

Trata-se de estudo de coorte prospectiva cujo objetivo foi avaliar o consumo de gorduras e carboidratos e desfechos cardiovasculares e mortalidade. A coleta de dados ocorreu entre 2003 e 2013. Foram incluídos indivíduos entre 35 e 70 anos de 18 países, abrangendo cinco continentes.  Foram recrutados 135.335 participantes e excluídos pacientes com doença cardiovascular (DCV) prévia.  No início do estudo foram aplicados questionários de estilo de vida, avaliação socioeconômica, história médica, e um QFQ (questionário de frequência alimentar) validado para o país em questão. Os indivíduos foram avaliados no basal e 3, 6 e 9 anos quanto ao peso, altura e relação cintura e quadril. Eram feitas ligações anuais para avaliação dos desfechos do estudo. Os desfechos primários foram mortalidade total e eventos cardiovasculares maiores. Os desfechos secundários foram IAM, AVC, mortalidade por DCV e mortalidade por doenças não cardiovasculares. Na análise estatística todos os modelos foram ajustados para sexo, idade, educação, tabagismo, atividade física, diabetes, se rural ou urbano e ingestão energética diária. Nos modelos foram comparados os quintis de consumo de cada macronutriente. Durante o acompanhamento de uma média de 7, 4 anos foram documentadas 5.796 mortes e 4.784 eventos cardiovasculares maiores. Quando avaliado o 1º vs. O 5º quintil de consumo de carboidrato observou-se maior risco de mortalidade (HR 1,28 IC95% 1,12-1,46) naqueles que ingeriam mais carboidratos, sem, no entanto, haver maior número de eventos cardiovasculares maiores e mortes por doença cardiovascular nesta comparação. O maior consumo de gordura se associou com diminuição de mortalidade geral e mortalidade por causa não cardiovascular [5º vs. 1º quintil (HR 0,77 IC95% 0,67–0,87). Considerando os tipos de gorduras, todas se associaram com menor mortalidade geral e por causas não cardiovasculares: gordura saturada (HR 0,86 IC95% 0,76-0,89); monoinsaturada (HR 0,81 IC95% 0,71-0,92); polinsaturada (HR 0,80  IC95% 0,71-0,89). Não houve modificação do risco de infarto agudo do miocárdio e morte por doenças cardiovasculares. Durante o Clube de Revistas, os seguintes pontos foram discutidos:
·         O estudo não avaliou em separado os tipos de carboidratos consumidos, portanto o dado de aumento de mortalidade quando ingestão de > 60 % da dieta em carboidrato pode refletir o consumo de alimentos de pobre valor nutritivo e não do consumo de carboidratos como um todo;
·         Como a análise não foi corrigida para status socioeconômico, não se pode excluir que indivíduos com menor poder aquisitivo, oriundos de países mais pobres, consumiam mais este nutriente e de terem tido maior mortalidade não pela dieta em si, mas pelo contexto em geral de desigualdade social e econômica (viés de confusão);
·         O consumo de gorduras saturadas não se associou a piora de desfechos cardiovasculares, mas se associou a menor mortalidade. Tal dado é contrário às recomendações atuais das diretrizes, que recomendam ingestão de gorduras saturadas de menos de 10 % da ingestão de gorduras totais;
·         Reforça a hipótese de que viés de confusão (fator socioeconômico) foi responsável pelos achados o fato de não ter havido maior mortalidade por causas cardiovasculares acompanhando a redução de mortalidade geral. Tal dado desafia plausibilidade biológica esperada, de que a redução de mortalidade ocorreria às custas de menor mortalidade cardiovascular pelas alterações lipídicas induzidas pela dieta;
·         Não foram feitas correções estatísticas para outros tipos de comorbidades que pudessem comprometer o padrão alimentar.

Pílula do Clube: Dieta rica em gorduras (35%) se associou à redução de mortalidade geral sem alteração de mortalidade cardiovascular, independente do tipo de gordura ingerida. O consumo excessivo de carboidratos (> 60%), que pode estar associado a piores condições socioeconômicas, se associou com aumento da mortalidade geral.


Discutido no Clube de Revista de 04/09/2017.

domingo, 3 de setembro de 2017

Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease

Marc S. Sabatine, Robert P. Giugliano, Anthony C. Keech, Narimon Honarpour, Stephen D. Wiviott, Sabina A. Murphy, Julia F. Kuder, Huei Wang, Thomas Liu, Scott M. Wasserman, Peter S. Sever, and Terje R. Pedersen, for the FOURIER Steering Committee and Investigators

N Engl J Med 2017, 376:1713-1722

Os inibidores da PCSK9 são uma nova classe de medicamentos que promovem a redução do LDL colesterol. Alguns estudos demonstram que pacientes com mutações no sequenciamento da PCSK9 apresentam menores níveis de LDL e menor incidência de doença coronariana. O FOURIER é um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, em 49 países, que avaliou a redução de eventos cardiovasculares em pacientes de alto risco cardiovascular com o uso de Evolocumab, um inibidor da PCSK9. Foram avaliados 27.564 adultos, com doença aterosclerótica evidente e LDL ≥ 70 mg/dL ou colesterol não-HDL ≥ 100 mg/dL que vinham em uso de estatinas de elevada ou moderada potência. Foram randomizados para receber Evolocumab 140mg subcutâneo a cada 2 semanas ou 420 mg mensal no grupo intervenção ou placebo no grupo controle. O desfecho primário foi um composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral (AVC), hospitalização por angina instável e revascularização coronariana. O desfecho secundário compreendeu os mesmos 3 primeiros eventos do desfecho primário. Na análise por intenção de tratar, com 48 semanas de tratamento, o Evolocumab determinou redução em 59% (P<0,001) no LDL colesterol, levando a uma redução média de 92 mg/dL para 30 mg/dL. Houve redução de 15% no desfecho primário com Evolocumab (RR 0,85; IC95% 0,79-0,92; P<0,001); e de 20% no desfecho secundário (RR 0,80; IC95% 0,73-0,88; P<0,001), chegando a um NNT de 74 pacientes em 2 anos de tratamento. O Evolocumab não determinou redução de morte cardiovascular ou morte por qualquer causa. Considerando os eventos isoladamente analisados (IM, AVC, revascularização coronariana), houve proteção no grupo do Evolocumab, entretanto os valores de P devem ser considerados exploratórios. Em relação aos eventos adversos, apenas reação no local de injeção foi mais frequente no grupo intervenção. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:
·         O estudo não deixa claramente descrito o N de pacientes buscados antes de serem selecionados para inclusão no estudo;
·         O cálculo amostral foi baseado no desfecho secundário;
·         No grupo Evolocumab, havia uma maior porcentagem de pacientes fazendo uso de aspirina e inibidores da P2Y12, com diferença estatisticamente significativa;
·         Apesar de os inibidores de PCSK9 levarem a uma diminuição de LDL e também a uma diminuição de eventos cardiovasculares, não é possível inferir que esse último é uma consequência do primeiro;
·         O estudo em questão não permite, através de seus resultados, indicar metas mais rigorosas para o controle do LDL.

Pílula do clube: Pacientes de alto risco cardiovascular, já em tratamento otimizado com estatinas, apresentam benefício no uso de inibidores da PCSK9 para redução de LDL e para redução de eventos cardiovasculares, porém sem redução de mortalidade.


Discutido no Clube de Revista de 28/08/2017.

Treatment Deintensification Is Uncommon in Adults with Type 2 Diabetes Mellitus: A Retrospective Cohort Study

Finlay A. McAlister, Erik Youngson, Dean T. Eurich

Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2017,10:e003514.

Desintensificação de terapia hipoglicemiante em indivíduos com DM2 com critérios para tal, objetivando menos danos aos mesmos, é tendência atual. O estudo é uma coorte retrospectiva com dados da Optum Insight de 2004 a 2010, buscando avaliar se o nível de HbA1c e o estado de saúde previam a desintensificação do tratamento para DM. Foram incluídos pacientes com DM2 recentemente diagnosticado, em tratamento ativo, idade ≥ 20 anos com pelo menos uma internação, com uma medição de HbA1c, e com dados de comorbidades que permitissem avaliar seu estado de saúde (N = 99.694). Tais indivíduos foram classificados em 4 categorias de controle glicêmico (HbA1c < 6%, 6-6,4%, 6,5-7,5% ou > 7,5%) e 3 categorias com base no estado de saúde (relativamente saudável, múltiplas comorbidades ou frágeis) e avaliou-se se estas categorias se associavam à descontinuação ou redução de dose de pelo menos um hipoglicemiante. Desintensificação foi definida como a descontinuação/redução da dose de pelo menos um hipoglicemiante nos 120 dias após a medida da HbA1c e, para insulina, foi definida como passar de insulinas de ação curta e longa à ação longa isolada ou descontinuar a mesma. Foram utilizadas ANOVA e χ² para comparar características entre níveis de HbA1c, e modelo de regressão logística para avaliar a interação entre o estado de saúde e a HbA1c.
Embora as taxas de desintensificação de tratamento tenham sido levemente maiores (20.934 – 21%) em pacientes frágeis vs. saudáveis (17.944 – 18%), o tratamento para DM foi reduzido ou descontinuado em menos de 25% de todos os indivíduos, incluindo apenas 21% daqueles com HbA1c < 6%. Não se encontrou um aumento na desintensificação mesmo após 2008, quando foram publicados os resultados do estudo ACCORD (aumento na mortalidade em pacientes em tratamento hipoglicemiante intensivo). Embora a população estudada neste artigo seja mais jovem, ~12% dos participantes foram classificados como frágeis; e, surpreendentemente, foi identificado apenas taxas levemente mais elevadas de desintensificação nessa população, que provavelmente não se beneficia com controle glicêmico intensivo por apresentar maior risco de hipoglicemia. A conclusão deste estudo confirma achados de estudos prévios (Veterans’ Administration – média de idade 66 e 78 anos/OptumLabs Data Warehouse – média de idade 58 anos) em outras populações (média de idade maior – pacientes mais velhos) de que a desintensificação do tratamento para DM é incomum, independentemente do estado da saúde, comorbidades ou nível de controle glicêmico. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:
·                    Estudo de coorte (observacional) – avaliados fragilidade e estado de saúde usando dados de prontuário, o que pode ter subestimado a avaliação de algumas doenças (como dor crônica, depressão, demência);
·                    Não foi possível avaliar a desintensificação da insulina, pois as prescrições médicas normalmente não especificavam as unidades usadas, o que limita o valor do estudo, já que geralmente o primeiro hipoglicemiante que o médico costuma reduzir é a própria insulina.

Pílula do Clube: A desintensificação de hipoglicemiantes é rara, pelo menos em uma população mais jovem, em pacientes com DM tipo 2 recentemente diagnosticado, havendo tendência ao supertratamento.


Discutido no Clube de Revista de 21/08/2017.

Body- Weight Fluctuation and Outcome in coronary Disease

Sripal Bangalore, Rana Fayyad, Rachel Laskey, David A. DeMicco, Franz H. Messerli, and David D. Waters.

N Engl J Med 2017; 376:1332-1340

A obesidade fator de risco modificável para doença cardiovascular, porém não se sabe a influência da variabilidade de peso sobre desfechos cardiovasculares. O objetivo deste estudo foi avaliar se a variabilidade de peso em pacientes com doença cardiovascular estabelecida influencia risco de morte e eventos cardiovasculares. Trata-se de análise post-hoc do estudo TNT, o qual comparou o uso de atorvastatina 10mg ou 80 mg em relação a desfechos cardiovasculares. Foram incluídos pacientes que tinham pelo menos duas medidas de peso após o início do estudo e feito seguimento de 4,9 anos com medidas de peso seriadas. Os pacientes tinham doença coronariana estabelecida e idade entre 35 e 75 anos. Diversas medidas e fórmulas foram utilizadas para correção da variabilidade de peso (em detalhe no artigo). O desfecho primário foi um composto de vários eventos cardiovasculares (morte por causa cardiovascular, IAM não fatal, revascularização, angina, ressuscitação de parada cardíaca) e o desfecho secundário um composto de evento coronariano, cerebrovascular, insuficiência cardíaca, doença arterial periférica, e diagnóstico novo de diabetes. Os resultados foram ajustados para confundidores como sexo, idade, raça, diabetes, HAS, tabagismo, DRC e IC, níveis de colesterol e triglicerídeos e tempo de acompanhamento. Os grupos foram divididos em quintis de variabilidade de peso, e comparados os de menor com os de maior variabilidade.
Foram avaliados 9.509 pacientes. Os pacientes do grupo de menor variabilidade eram mais idosos (63,4 vs. 60,4 anos P<0,01), eram menos hipertensos, com menor proporção de homens e com lipídios mais baixos. Quando avaliada como variável contínua, a cada 1,5 kg na variabilidade de peso o paciente apresentava um HR de 1,04 (IC95% 1,02–1,07 P< 0,01) para eventos cardiovasculares e 1,09 (IC95% 1,07-1,12 P< 0,01) para morte. Quando comparado o 1º quintil (0,93 kg) de variação com o 5º quintil (3,86 kg) houve aumento de 84% do risco de eventos cardiovasculares [HR 1,85 (IC95% 1,62-2,11  P<0,01)]. Houve aumento do risco de 124% de morte, de 117% de IAM, de 126% de acidente vascular cerebral quando comparados os grupos de maior e menor variabilidade. Foram discutidos no Clube alguns pontos:
·         O estudo não especificou se esta variação de peso era para cima ou para baixo, logo não podemos inferir se estes pacientes estavam ganhando ou perdendo peso e a consequência disso;
·         O estudo não detalhou os motivos da variação de peso. Uma vez que pacientes mais doentes podem perder peso devido à doença de base, esses pacientes terão piores desfechos quanto a mobimortalidade;
·         O estudo limitou a sua avaliação ao subgrupo de pacientes com doença cardiovascular estabelecida, não se podendo extrapolar estes resultados para outras populações.

Pílula do Clube: Em pacientes com doença cardiovascular estabelecida, a variação de peso associou-se com aumento de doença cardiovascular e morte. Apesar do grande tamanho de efeito observado no estudo, a aplicação desses dados na prática clínica é limitada pelas limitações acima descritas.


Discutido no Clube de Revista de 14/08/2017.

Randomized trial of aromatase inhibitors, growth hormone or combination in pubertal boys with idiopathic short stature

Nelly Mauras, Judith L Ross, Priscila Gagliardi, Y. Miles Yu, Jobayer Hossain, Joseph Permuy, Ligeia Damaso, Debbie Merinbaum, Ravinder J. Singh, Ximena Gaete, Veronica Mericq

J Clin Endocrinol Metab 2016, 101(12):4984-4993.

Trata-se de ensaio clínico randomizado, aberto e com objetivo de avaliar o impacto dos inibidores de aromatase (IA) vs. hormônio do crescimento (GH) vs. tratamento combinado (TC) na estatura final de meninos com baixa estatura idiopática. A amostra foi composta por 76 meninos de 12 a 18 anos, com puberdade iniciada e diagnóstico de baixa estatura idiopática (definida estatura ≤ -2DP, sem causa hormonal, sistêmica ou esquelética + teste de GH > 5 ng/mL e IGF1 e IGFBP3 normais), com potencial para crescer (definido por idade óssea menor que 14 anos e 6 meses) e virgens de tratamento. Foram excluídos aqueles com baixo peso ao nascer. Tais pacientes foram randomizados 1:1:1 para receber tratamento com GH (dose média de 0,12 UI/Kg/dia) ou IA (anastrazol 1mg ou letrozol 2,5 mg) ou TC por 24 meses. Ao final deste período, os pacientes que ainda tinham potencial de crescimento foram convidados a manter o tratamento por mais 12 meses; destes, 19 completaram o tratamento no total de 36 meses. Setenta e um pacientes foram seguidos até a estatura quase-final. Os pacientes apresentavam no baseline estatura média de 144,8 cm (-2,3 DP) e altura alvo de 171,1 cm. Foi conduzida análise por intenção de tratar e por protocolo; não foi descrito de forma clara no artigo se foi realizado o cálculo amostral. O desfecho primário cadastrado no ClinicalTrials.gov foi mudança na estatura predita baseada na idade óssea ao final de 24 meses, porém tal desfecho não aparece descrito no estudo.
A estatura quase-final aos 24 meses, avaliada por intenção de tratar, foi maior no grupo TC, porém sem significância estatística (GH 164,8 cm vs. IA 164,1 cm vs. TC 166,9 cm; P=0,19 entre os grupos). Já em relação ao ganho estatural, o grupo TC também apresentou maior acréscimo de centímetros, com significância estatística (GH 20,6 cm vs. IA 18,2 cm vs. TC 22,5 cm; P<0,01 entre os grupos). Em relação à análise após 36 meses, aqueles que mantiveram o tratamento para o qual foram randomizados cresceram mais do que os que optaram por suspender a intervenção ou apresentavam critério de suspensão. Ao final do estudo 10% do grupo IA atingiu a altura alvo familiar, o que ocorreu em 24% do grupo GH e 32% no grupo TC. Não houve diferença nos parâmetros de saúde óssea avaliados pela densitometria óssea ou pelo Rx.  Já em relação à composição corporal se observou redução do percentual de gordura nos grupos que usaram GH tanto de forma isolada ou combinada com IA. Foram discutidos os seguintes aspectos no clube de revista:
·         O fato de não ter havido um grupo controle e ser composto por N pequeno reduz a robustez do estudo;
·         O trabalho apresenta alguns problemas metodológicos como ausência de clareza quanto ao cálculo amostral e a não descrição do desfecho primário conforme registrado no ClinicalTrials.gov.

Pílula do clube: O uso de GH combinado com IA não é superior ao uso das medicações isoladamente quanto à estatura quase-final alcançada em meninos com baixa estatura idiopática em puberdade, mas com potencial de crescimento.


Discutido no Clube de Revista de 07/08/2017.

Population-Based Assessment of Complications Following Surgery for Thyroid Cancer

Papaleontiou M, Hughes DT, Guo C, Banerjee M, Haymart MR

J  Clin Endocrinol Metab 2017, 102(7): 2543–2551

Trata-se de estudo retrospectivo para avaliar as taxas de complicações pós-tireoidectomia por câncer de tireoide e identificar população em risco. Com a incidência crescente de câncer de tireóide, mais pacientes são submetidos à tireoidectomia, entretanto estudos de base populacional avaliando as complicações deste procedimento são poucos. Foi realizada revisão do banco de dados SEER-Medicare (Surveillance, Epidemiology, and End Results–Medicare), avaliando complicações gerais no primeiro mês pós-operatório (febre, locais, cardiopulmonares e vasculares) e complicações específicas da cirurgia da tireoide (hipocalcemia/hiparatireoidismo e paralisia de cordas vocais) entre 30 dias e 1 ano após a cirurgia. O critério de inclusão foi tireoidectomia por câncer de tireoide no período entre 1998 e 2011, totalizando 27.912 pacientes. Após avaliação inicial foram excluídos pacientes que não tinham todos os dados necessários e aqueles com complicações específicas somente no primeiro mês pós-operatório (n=12).
Dos 22.855 pacientes avaliados, 1.820 (6,5%) apresentaram complicações gerais e 3.427 (12,3%) desenvolveram complicações específicas. Pacientes com metástases à distância apresentaram 22,9% de complicações específicas. Na análise multivariada, complicações gerais e específicas foram maiores em pacientes acima de 65 anos (OR 2,61 IC95% 2,31- 2,95; OR 3,12 IC95% 2,85 – 3,42), naqueles com escore de Charlson/Deyo maior ou igual a 1 (OR 2,40 IC95% 1,66 – 3,49; OR 1,88 IC95% 1,53 – 2,31), e naqueles com doença regional (OR 1,18 IC95% 1,03 – 1,35; OR 1,31 IC95% 1,19 – 1,45) ou à distância (OR 2,83 IC95% 2,30 – 3,47; OR 1,85 IC95% 1,54 – 2,21). Pacientes submetidos à tireoidectomia total tiveram maior prevalência de complicações específicas quando comparados a pacientes que fizeram lobectomia (OR 1,59 IC95% 1,41-1,8). Aqueles que fizeram esvaziamento cervical também apresentaram mais complicações (OR 1,43 IC95% 1,31-1,57). A discrepância entre estes dado e o previamente relatado na literatura provavelmente se deve a que relatos prévios selecionaram centros de referência com cirurgiões experientes. Há um aumento significativo das complicações específicas de acordo com a extensão cirúrgica (tireoidectomia total vs. lobectomia e esvaziamento de linfonodos cervicais vs. não esvaziamento), reforçando a importância de cirurgias menos invasivas, especialmente em pacientes de baixo risco. Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes aspectos:
·                    O estudo reforça a impressão clínica de que as complicações pós-tireoidectomia são mais frequentes do que o relatado previamente;
·                    Tendo em vista que as complicações específicas são maiores quanto maior a extensão cirúrgica e considerando que as diretrizes atuais recomendam lobectomia para pacientes de baixo risco, é importante decisão conjunta da equipe (clínica e cirúrgica) com o paciente, a fim de evitar extensão cirúrgica desnecessária e com maior risco de complicações;
·                    O tratamento de pacientes com alto risco de complicações (idosos, com comorbidades e com doença regional ou à distância) deve ser individualizado, considerando encaminhamento para centros de referência com cirurgiões experientes, o que deve levar a menor morbidade para o paciente.

Pílula do clube: As complicações de tireoidectomia são maiores do que relatado previamente e diretamente relacionadas com a extensão cirúrgica, reforçando a necessidade de individualização e opção por lobectomia, quando indicado.


Discutido no Clube de Revista de 31/07/2017.

Glucose Self-monitoring in Non-Insulin-Treated Patients With Type 2 Diabetes in Primary Care Settings Randomized Trial

Laura A. Young, John B. Buse, Mark A. Weaver, Maihan B. Vu, C. Madeline Mitchell, Tamara Blakeney, Kimberlea Grimm, Jennifer Rees, Franklin Niblock, Katrina E. Donahue, for the Monitor Trial Group

JAMA Intern Med 2017, 177(7):920-929.

Trata-se de ensaio clínico randomizado, aberto e pragmático desenvolvido em 15 clínicas de atenção primária nos EUA com objetivo de avaliar se a automonitorização da glicose capilar (AMGC) seria efetiva em melhorar o controle glicêmico ou a qualidade de vida em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) não tratados com insulina. Foram incluídos pacientes com DM2, idade ³ 30 anos, HbA1c entre 6,5 e 9,5%, atendidos na atenção primária. Os critérios de exclusão foram: plano de consultar endocrinologista no próximo ano, uso de insulina, plano de iniciar insulina, plano de engravidar ou trocar de cidade, ou outras condições que os colocariam em risco se seguissem o protocolo do estudo. Os desfechos primários foram a mudança da HbA1c e no questionário de qualidade de vida (HRQOL). Os desfechos secundários foram a mudança nos escores de outros questionários relacionados aos sintomas do DM2, autocuidado e satisfação com o tratamento. Os pacientes foram randomizados em um de três grupos: não realizar AMGC, AMGC uma vez ao dia e AMGC uma vez ao dia com recebimento de mensagens automáticas (motivação e educação) de acordo com o valor de glicose capilar medido. O manejo do diabetes era realizado pelo médico da atenção primária, que recebia o sumário dos dados da AMGC e era treinado para as opções de tratamento recomendadas pela American Diabetes Association (ADA). Os pacientes foram avaliados por questionários e HbA1c no início do estudo e 52 semanas após. Os eventos adversos foram monitorados através de alertas de hospitalização/idas à emergência pelo prontuário eletrônico e por entrevista ao fim do estudo.
Foram randomizados 152 pacientes para o grupo sem AMGC, 150 pacientes para fazer AMCG e 148 pacientes para fazer AMGC e receber as mensagens automáticas; 93% completaram o estudo. A média etária foi de 61 anos, proporção maior de mulheres, maioria brancos e com ensino médio ou superior completos, IMC médio de 33 kg/m2. A duração média de doença foi de 6 anos, tratada principalmente com metformina (80%) e/ou sulfoniluréia (35%), com HbA1c média de 7,5%. Aproximadamente 75% dos pacientes realizava AMCG antes do estudo. Ao final de 1 ano, não houve mudança na HbA1c entre os grupos: 7,52% no início e 7,55% no fim (grupo sem AMGC); 7,55% no início e 7,49% no fim (grupo com AMCG); 7,61% no início e 7,51% no fim (grupo com AMCG e mensagens). Não houve mudança nos escores de qualidade de vida. Em relação aos desfechos secundários, o único que teve mudança foi o de sumário de atividades de autocuidado nos dois grupos que fizeram AMCG, mas essa diferença deveu-se apenas à presença de medidas de glicose capilar como um dos itens pontuadores neste questionário. Não houve diferença no início de insulina entre os grupos: 8,6% no grupo sem AMGC, 4% no grupo com AMGC e 5,4% no grupo com AMGC e mensagens. Quando se avaliou a HbA1c dos pacientes que tinham dosado ao longo do ano de estudo, encontrou-se redução de 0,3% na HbA1c aos 6 meses nos grupos com AMGC em comparação com o controle, que desapareceu ao final de 12 meses. Não houve diferença na taxa de eventos adversos entre os grupos. Ao longo do estudo, houve redução progressiva na adesão à AMGC nos grupos intervenção, e no grupo controle cerca de 24% relataram uso de AMGC algumas vezes por mês.
As principais limitações do estudo foram: parte dos pacientes não aderiu ao grupo designado (porém análise por protocolo foi semelhante); pouca interação entre médicos assistentes e pesquisadores (ausência de dados sobre as condutas tomadas de acordo com os valores de glicose registrados); o fato de os pacientes serem provenientes de clínicas afiliadas ao mesmo sistema de saúde (reduz capacidade de generalização). Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:
A grande maioria dos pacientes utilizava a AMCG antes de entrar no estudo, o que enfraquece a adesão do grupo controle, além de potencialmente reduzir um possível efeito benéfico da intervenção;
·         Os pacientes já apresentavam controle glicêmico razoável (HbA1c média 7,5%) ao entrarem no estudo, o que pode dificultar que qualquer tipo de intervenção terapêutica traga efeito clinicamente significativo na HbA1c;
·         As mensagens automáticas tinham a característica de comunicação unidirecional, sem a possiblidade de interação do paciente com a equipe médica, podendo explicar em parte a ausência de efetividade.

Pílula do clube: A automonitorização de glicose capilar, mesmo em associação com mensagens automáticas de educação/motivação, não resultou em melhora no controle glicêmico ou no escore de qualidade de vida relacionada à saúde entre pacientes com DM2 não tratados com insulina. Esses achados sugerem que esta intervenção não deva ser usada rotineiramente nessa população.


Discutido no Clube de Revista de 24/07/2017.

Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial

Paresh Dandona, Chantal Mathieu, Moshe Phillip, Lars Hansen, Steven C Griffen, Diethelm Tschöpe, Fredrik Thorén, John Xu, Anna Maria Langki...