sábado, 5 de maio de 2018

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and incidence of inflammatory bowel disease among patients with type 2 diabetes: population based cohort study


Devin Abrahami, Antonios Douros, Hui Yin, Oriana Hoi Yun Yu, Christel Renoux, Alain Bitton, Laurent Azoulay

BMJ 2018; 360:k872.


O uso de inibidores da dipeptidilpeptidase-4 (DPP-4) para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 aumentou consideravelmente na última década, e seu possível efeito em condições autoimunes, como na doença inflamatória intestinal, ainda não é bem compreendido. Alguns estudos feitos com camundongos mostraram reduzir a atividade da doença, enquanto que outros tiveram a doença com maior gravidade. Nenhum estudo observacional investigou especificamente a associação entre o uso de inibidores da DPP-4 e a incidência de doença inflamatória intestinal, sendo este o objetivo deste estudo. A fim de avaliar essa associação, foi feito uma coorte, que usou dados do Clinical Practice Research Datalink (CPRD), um banco de dados da atenção primária do reino unido, que registra informações demográficas e de estilo de vida, dados de prescrição, referências e diagnósticos de mais de 15 milhões de pacientes, de mais de 700 médicos da atenção primária. Foram incluídos 141.170 pacientes, com pelo menos 18 anos de idade, iniciando uso de um novo antidiabéticos entre 1º de janeiro de 2007 e 31 de dezembro de 2016, com acompanhamento até 30 de junho de 2017. A exposição primária considerada foi uso incidente de inibidor de DPP-4, sendo seu desfecho avaliado somente após 6 meses de exposição ao fármaco. Como exposição secundária, foram feitas duas avaliações, uma por duração cumulativa de uso da medicação, e outra pelo tempo desde o início do uso, os quais foram estimados usando modelos de proporção de Cox. Todas as análises foram ajustadas para diversos fatores como: idade, sexo, HbA1c, tempo de entrada na coorte, IMC, etc.
            Nos resultados, encontrou-se um total de 552.413 pessoas/ano de seguimento, com 208 eventos (doença inflamatória intestinal), levando a uma taxa de incidência de 37,7 por 100.000 pessoas/ano (IC95% 32,7 a 43,1). O uso de inibidor da DPP-4 levou a aumento de 75% de risco para doença inflamatória intestinal, com Hazard Ratio de 1,75 (IC95% 1,22 a 2,49). O Hazard Ratio aumentou gradualmente com durações mais longas de uso do inibidor da DPP-4, alcançando um pico após três a quatro anos de uso (HR de 2,90, IC95% 1,31-6,41) e diminuindo depois de mais de quatro anos de uso (HR de 1,45, IC95%  0,44 a 4,76). Um padrão similar foi observado com o tempo desde o início do uso dos inibidores da DPP-4. Esses achados permaneceram consistentes em várias análises de sensibilidade apresentadas. Como o risco absoluto de desenvolvimento de doença inflamatória intestina foi baixo, o NND (número necessário para causar dano)  resultante é bem elevado (2291 em 2 anos e 1177 em 4 anos). No Clube de Revista, discutiram-se os seguintes pontos:
·         O estudo apresenta uma coorte bem feita, com diversas subanálises efetuadas confirmando o achado principal, mas mantendo os vieses inerentes a qualquer estudo observacional deste tipo;
·         Diversas análises foram feitas para tentar isolar o efeito dos fármacos em estudo, destacando-se a seleção somente de pacientes com uso incidente (novos usuários) e considerar somente indivíduos expostos após 6 meses de uso (permitindo haver um tempo de efeito do fármaco);
·         Embora o risco relativo seja considerável, apresenta um risco absoluto baixo, com um NND elevado;
·         Esses fármacos são atualmente opções de 2ª a 3ª linha para tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2, devendo-se individualizar sua prescrição e cogitar evitar seu uso em paciente com alto risco para doença inflamatória intestinal (história familiar, ou história de outras doenças autoimunes).

Pílula do Clube: O uso de inibidores da DPP-4 para tratamento de pacientes maiores de 18 anos com Diabetes tipo 2 levou a um aumento da incidência de doença inflamatória intestinal, porém com baixo risco absoluto. Sugere-se cogitar o não uso dessa medicação em paciente com alto risco para doença inflamatória intestinal.

Discutido no Clube de Revista de 23/04/2018.

Efficacy of Vaginal Estradiol or Vaginal Moisturizer vs Placebo for Treating Postmenopausal Vulvovaginal Symptoms A Randomized Clinical Trial


Caroline M. Mitchell, Susan D. Reed, Susan Diem, Joseph C. Larson, Katherine M. Newton, Kristine E. Ensrud, Andrea Z. LaCroix, Bette Caan, Katherine A. Guthrie

JAMA Intern Med 2018, Mar 19 [Epub ahead of print]

Embora até 54% das mulheres na pós-menopausa tenham sintomas vulvovaginais incômodos, muitas não usam medicações tópicas por considerarem desconfortável e com pouco benefício. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia de terapias de baixo risco em mulheres com sintomas vulvovaginais moderados a graves. Este ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com duração de 12 semanas foi conduzido em dois centros americanos. Foi comparada a eficácia do tratamento de sintomas vulvovaginais moderados a graves entre mulheres utilizando comprimidos de estradiol vaginal de 10 μcg, hidratante vaginal e placebos correspondentes para cada um. Os critérios de inclusão foram: mulheres entre 45 a 70 anos, com ao menos 2 anos desde a última menstruação e com pelo menos um sintoma (prurido vulvovaginal, dor, irritação ou ressecamento pelo menos 1x/semana nos últimos 30 dias; ou dor com penetração pelo menos 1x/mês). Foram excluídas as mulheres com infecção vaginal atual, que fizessem uso de medicação hormonal nos últimos 2 meses, que usaram antibióticos ou hidratante vaginal no último mês ou que apresentavam sintomas vulvovaginais crônicos pré-menopausa. As participantes foram randomizadas para: Vagifem 10 μcg + placebo gel vaginal, placebo comprimido vaginal + Replens hidratante vaginal e placebo comprimido + placebo gel. O desfecho primário foi a mudança na gravidade do most bothersome symptom – sintoma mais incômodo (MBS) entre o recrutamento e as semanas 4 e 12. Medidas adicionais incluíram um escore de sintoma vaginal composto, índice de Função Sexual Feminina (FSFI), escore de aflição sexual modificado, satisfação com o tratamento e benefício significativo, índice de maturação vaginal (VMI) e pH vaginal. O planejamento de recrutar 318 participantes permitiu que 10% de perda ocorresse.
A maioria das mulheres estava entre 55-64 anos, era branca, sexualmente ativa e casada ou em um relacionamento. No início 245 (91%) delas tinham menos do que 5% de células superficiais no VMI e o pH vaginal mediano era de 7 (intervalo interquartil 6,0-7,5). Nenhum dos tratamentos reduziu a gravidade do MBS entre o valor basal e 4 ou 12 semanas a mais do que o placebo. Todos os grupos tiveram um decréscimo médio de 1,2 a 1,4 pontos em relação ao valor inicial do escore de MBS em 12 semanas. Um decréscimo de 2 pontos significa uma mudança clinicamente significativa, de sintomas moderados a graves, a leves a nenhum. O índice de sintoma vaginal (VSI - escore médio de gravidade dos 5 sintomas vulvovaginais listados como escolhas de MBS) diminuiu menos de 1 ponto em uma média de 1,6 no baseline em todos os grupos de tratamento. Não houve diferença entre os grupos intervenção vs. placebo na proporção de mulheres com uma diminuição de pelo menos 2 pontos na gravidade do MBS entre 0 e 12 semanas (Estradiol 47 [49%] vs. Placebo 43 [45%]; P = 0,61; Hidratante 35 [35%] vs. Placebo 43 [47%]; P = 0,16). Uma proporção maior de mulheres no grupo do estradiol teve uma alteração de pH maior do que 5 no início para 5 ou menos na semana 12 em comparação com placebo (36 [46%] vs. 10 [12%]; P <0,001); nenhuma diferença foi observada entre hidratante e placebo (8 [9%] vs. 10 [12%]; P = 0,60). Mais mulheres no grupo do comprimido de estradiol aumentaram as células superficiais do VMI de 5% ou menos no início para mais do que 5% na semana 12 em comparação com o placebo (45 [57%] vs. 8 [11%]; P <0,001). A mudança no FSFI não variou significativamente entre os grupos de tratamento, nem na pontuação total nem em qualquer um dos 6 domínios. O domínio FSFI com a maior melhoria em 12 semanas foi a lubrificação, aumentando em média 1,4 (95% CI, 1,1-1,8) pontos no grupo de estradiol + placebo gel, 1,2 (95% CI, 0,8-1,6) pontos na dupla placebo e 0,9 (IC 95%, 0,6-1,3) pontos no hidratante + placebo. Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:
·         A mudança no VMI e pH no grupo de estradiol demonstra o efeito biológico do estrogênio vs. placebo, mas não foi relacionada a diferenças na melhora dos sintomas;
·         A magnitude da melhora dos sintomas no grupo placebo nos sugere que muitos fatores além do ambiente vaginal local contribuem para os sintomas;
·         A generalização dos resultados é limitada pela população relativamente homogênea;
·         Apesar dos autores relatarem conflitos de interesse, nenhuma empresa farmacêutica estava relacionada com os produtos utilizados no estudo.

Pílula do Clube: A melhora semelhante nos sintomas vulvovaginais e função sexual em mulheres pós-menopáusicas tratadas com placebo, hidratante vaginal ou estrógeno vaginal sugere que a mesma se deve à hidratação promovida pelo placebo, apesar do efeito biológico do estrógeno ter sido claramente demonstrado.

Discutido no Clube de Revista de 16/04/2018.

The effectiveness, reproducibility, and durability of tailored mobile coaching on diabetes management in policyholders: A randomized, controlled, open-label study


Nature Scientific Reports 2018, 8(1):3642.

Trata-se de um ensaio clínico randomizado aberto, conduzido no Hospital Kangbuk Samsung em Seoul, Korea do Sul, com o objetivo de avaliar se o tailored mobile coaching (TCM) para diabéticos tipo 2 da atenção primária melhora o controle glicêmico e reduz outros desfechos relacionados a doença comparado com tratamento padrão, e também avaliar a reprodutibilidade e durabilidade do seu efeito. O TCM (um sistema personalizado móvel) consistiu na associação de um glicosímetro NFC, pulseira de registro de atividade e aplicativo de celular que possibilitava registro de controles de glicemias capilares, histórico de prescrição médica, informações personalizadas, como a verificação dos detalhes do exame médico, assim como fornecimento de informações sobre diabetes, entre outras funções. As informações colocadas no aplicativo eram transmitidas via site seguro diretamente para os pesquisadores e os mesmos retornavam mensagens personalizadas e era possível comunicação via aplicativo com a equipe de saúde. Foram incluídos 148 pacientes diabéticos tipo 2, segurados (da Samsung Fire ou Marine Insurance), maiores de 19 anos, com uso de smartphone prévio, e  HbA1c ≥ 6,5% nos 3 últimos meses; os fatores de exclusão foram outras comorbidades graves, neoplasia maligna, AVC, IAM, transplante de órgãos, gestação ou planejamento de gestar, analfabetismo. Os pacientes foram randomizados em 2 grupos Intervenção-manutenção (I-M) e Controle-intervenção (C-I), com 74 pacientes em cada. A intervenção consistiu na adição do TCM ao tratamento usual do diabetes; manteve-se o tratamento sob a supervisão do médico assistente e os pesquisadores não tinham envolvimento com as prescrições médicas. Na fase 01 do estudo (cujo objetivo foi avaliar a eficácia e durou 6 meses), o grupo I-M recebeu a intervenção (TCM) e o grupo C-I manteve apenas o tratamento regular. Na fase 02 (que avaliou a reprodutibilidade e durabilidade do efeito e também durou 6 meses), o grupo I-M recebia apenas mensagens mensagens regulares não personalizadas, e o grupo C-I recebeu a intervenção com o TCM. Antes da randomização, todos os pacientes tiveram uma aula sobre diabetes, e foram educados sobre dieta, nutrição, e exercícios. Foram realizadas duas visitas domiciliares aos 3 e 6 meses, e duas visitas presenciais no mês 0 e aos 12 meses. O desfecho primário foi redução na HbA1c e os desfechos secundários: IMC, perfil lipídico, pressão arterial sistêmica e escalas SDSCA e ADS (Escalas de nível de autogerenciamento e educação do diabetes & impacto psicológico do diabetes). A análise estatística foi realizada por protocolo e considerou uma diferença na HbA1c de −0.50.
Dos 148 pacientes alocados, apenas 136 completaram a fase 1 (perda de 12 pacientes, 8,1%). As características basais dos pacientes estão descritos apenas no material suplementar, os grupos são homogêneos com exceção do consumo de álcool, significativamente maior no grupo C-I. A média de idade foi em torno de 52 anos; a HbA1c média em torno de 8, e em torno de 20% dos pacientes, faziam uso de insulina. Os níveis de HbA1c apresentaram uma redução estatisticamente significativa em ambos os grupos nos primeiros três meses, mas essa redução só foi mantida até o sexto mês no grupo I-M (redução da HbA1c de 0,6%), mas sem diferença significativa entre os dois grupos (P=0,09). Os níveis pressóricos, o IMC, os cuidados com os pés, também melhoraram em ambos os grupos, mas nenhum desses parâmetros apresentou diferença estatisticamente significativa entre os grupos. A única modificação com diferença entre os grupos foi uma maior taxa de automonitorização de glicemia capilar no grupo I-M. 112 dos 136 pacientes que completaram a fase 1 foram alocados a fase 2. Desses, apenas 105 completaram o estudo, com uma perda de 6,25%. Os motivos das perdas em ambas fases não foram adequadamente descritas. Na fase 2, o grupo C-I que recebeu a intervenção com TMC reduziu os níveis de glicada também em 0,6%, e o grupo I-M, que tinha mostrado uma melhora inicial após a fase 1, manteve os resultados ao longo dos 12 meses. Ou seja, os dois grupos tiveram benefício em relação aos seus níveis basais, mas sem diferença estatística entre os grupos. Os eventos adversos descritos foram a hospitalização de 4 pacientes (diagnóstico de cancer ou cirurgia, sem relação com a intervenção) e 1 morte no grupo I-M  (por AVC, durante a fase 2). Foram descritas hipoglicemias no período de 6 meses de intervenção, sem diferença entre os grupos, porém sem descrição adequada da medida das mesmas. Durante o Clube, foram discutidos os seguintes pontos:
·         As limitações do estudo foram a não descrição adequada de dados sobre uso de medicações antidiabéticas, suas alterações no decorrer do estudo e adesão medicamentosa;
·         O critério de inclusão de hemoglobina glicada de > 6,5%, que acabou selecionando pacientes com HbA1c entre 6,6-7% (20,3% no grupo C-I e 16,7% no grupo I-M), ou seja, pacientes que já encontravam-se em seu alvo terapêutico, assim como o fato de a população não ser representativa (conveniados de 2 companhias de seguro);
·         Além disso, os resultados foram apresentados de maneira pouco clara no artigo, com muitas informações disponíveis apenas no material suplementar e com gráficos pouco elucidativos;
·         O estudo foi financiado pela Samsung Fire & Marine Insurance Company e 2 autores eram empregados da  Huraypositive Inc, empresa responsavel pela fabricação do aplicativo Swith, com potencial  conflitos de interesse;
·         A utilização de tecnologia parece mostrar uma tendência de benefício que neste estudo não evidenciou diferença significativa entre os grupos quando comparado ao tratamento usual.

Pílula do Clube: espera-se que sistemas digitais para cuidados de saúde possam ser ferramentas para otimizar o tratamento de doenças crônicas, incluindo diabetes mellitus, porém neste estudo, esse  modelo de sistema móvel personalizado não se mostrou estatisticamente melhor que o tratamento usual. As melhoras em diversos parâmetros em ambos grupos podem ser atribuídos à maior educação e conscientização tendo em vista aula informativa no início do estudo, assim como aumento de número de acompanhamentos médicos pela inclusão no estudo.

Discutido no Clube de Revista de 09/04/2018.

sábado, 7 de abril de 2018

Combined immunosuppression and radiotherapy in thyroid eye disease (CIRTED): a multicentre, 2 × 2 factorial, double-blind, randomised controlled trial


Rathie Rajendram, Peter N Taylor, Victoria J Wilson, Nicola Harris, Olivia C Morris, Marjorie Tomlinson, Sue Yarrow, Helen Garrott, Helen M Herbert, Andrew D Dick, Anne Cook , Rao Gattamaneni, Rajni Jain, Jane Olver, Steven J Hurel, Fion Bremner, Suzannah R Drummond, Ewan Kemp, Diana M Ritchie, Nichola Rumsey, Daniel Morris, Carol Lane, Nachi Palaniappan, Chunhei Li, Julie Pell, Robert Hills, Daniel G Ezra, Mike J Potts, Sue Jackson, Georey E Rose, Nicholas Plowman, Catey Bunce, Jimmy M Uddin, Richard W J Lee, Colin M Dayan

Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Apr;6(4):299-309

Trata-se de ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo cego e fatorial 2x2 controlado com placebo que objetivou avaliar a terapia combinada de azatioprina e radioterapia orbital em pacientes que estavam em uso de corticoide oral (prednisolona) para tratamento de oftalmopatia de Graves moderada a grave. Os desfechos primários foram taxa de sucesso e fracasso do tratamento após 48 semanas e desfecho composto binário (melhora de ≥1 grau no escore de diplopia; melhora > 8º na mobilidade ocular em qualquer direção; redução ≥2 mm na proptose; redução ≥2 mm na abertura palpebral; melhora ≥1 no comprometimento do tecido mole adjacente; melhora ≥1 linha no teste de Snellen; melhora subjetiva do quadro por auto-julgamento). Desfechos secundários avaliados foram Clinical Activity Score (CAS) e GO-QoL após 48 semanas. Foram incluídos pacientes oriundos de seis centros oftalmológicos do Reino Unido, com idade entre 20-75 anos, com CAS ≥ 4 ou ≥ 2 com história de proptose ou restrição de mobilidade ocular nos últimos 6 meses, e que tinham história prévia de disfunção tireoidiana ou TC/RM mostrando comprometimento de, ao menos, dois músculos extraoculares. Foram elegíveis para o estudo 298 pacientes, sendo selecionados 126. Estes foram alocados em quatro grupos através de randomização por minimização: azatioprina + radioterapia orbital (n=31); azatioprina + radioterapia simulada (n=31); radioterapia orbital + placebo (n=32) e radioterapia simulada + placebo (n=32). Todos os participantes estavam em uso de prednisona 80 mg VO há duas semanas e mais da metade apresentava hipertireoidismo não compensado. Participantes que apresentassem piora do quadro (aumento > 2 pontos no CAS ou neuropatia óptica) ou que apresentassem anormalidades sustentadas nos exames de sangue, mesmo após ajuste da azatioprina ou placebo, eram desligados do seguimento, sendo convidados a retornar nas semanas 12 e 48 para reavaliação e análise por ITT.
Dos 126 pacientes, apenas 60 completaram as 48 semanas de acompanhamento (perda de 66 pacientes – 52%). No desfecho binário composto, 103 pacientes (50 azatioprina vs. 53 placebo e 49 radioterapia orbital vs. 54 placebo) foram avaliados. Não houve diferença quando azatioprina (OR ajustado 2,56 IC95% 0,98-6,66 P = 0,058); radioterapia orbital (OR aj 0,89 IC95% 0,36-2,26 P = 0,80) e azatioprina + radioterapia orbital (OR aj 2,52 IC95% 0,87-7,29 P = 0,09)  foram comparados a placebo. Também não houve interação na associação de azatioprina + radioterapia orbital (P interação = 0,86). No CAS, os 107 pacientes avaliados tiveram melhora. Entretanto, não houve diferença nos grupos tratados com azatioprina e/ou radioterapia orbital em relação ao placebo. Da mesma forma, houve melhora em todos os pacientes que responderam o GO-QoL, embora sem significância estatística nos grupos intervenção vs. placebo. Dos 66 pacientes que não completaram as 48 semanas de seguimento, 45 (68% de 66) retornaram nas semanas 12 e/ou 48 para reavaliação. Diante da significativa perda de seguimento da amostra, foi realizada análise post-hoc per protocol, mostrando melhora dos pacientes que usaram azatioprina vs. placebo (OR aj 6,83  IC95% 1,66-28,1 P=0,008) em relação ao desfecho composto binário, principalmente após seguimento de 24 semanas. Não houve significância estatística com a radioterapia orbital em nenhum desfecho, tanto na avaliação precoce quanto tardia. A azatioprina mostrou benefício em pacientes após 24 semanas de seguimento no desfecho composto, dado encontrado na análise post-hoc. Deve, portanto, ser analisada com todas as ressalvas inerentes a avaliações dessa natureza. Foi discutido no clube:
·         O planejamento do estudo não foi o mais adequado, dada a porcentagem de desligamento do seguimento, seja por critérios pré-estabelecidos ou por desistência. Essas perdas repercutiram diretamente nos resultados;
·         O uso de prednisona em altas doses (80 mg) indiscriminadamente em todos os participantes, com redução sequencial para 20 mg, pode ter gerado recidivas clínicas, gerando desligamento dos pacientes pelo critério de piora do quadro oftálmico;
·         As doses de azatioprina estabelecidas no protocolo foram maiores do que normalmente se utiliza em doenças autoimunes. Essa conduta pode ter aumentado o risco de efeitos colaterais e consequente descontinuação dos participantes.

Pílula do clube: O tratamento padrão-ouro para oftalmopatia de Graves segue sendo corticoterapia, não sendo possível conclusões definitivas desse estudo, uma vez que a radioterapia não apresentou qualquer benefício e a azatioprina mostrou apenas benefício na análise post-hoc em pacientes com mais de 24 semanas de seguimento.

Discutido no Clube de Revista de 02/04/2018.

Effects of Levothyroxine on Pregnant Women With Subclinical Hypothyroidism, Negative for Thyroid Peroxidase Antibodies


Sima Nazarpour, Fahimeh Ramezani Tehrani, Masoumeh Simbar, Maryam Tohidi, Sonia Minooee, Maryam Rahmati and Fereidoun Azizi.

J Clin Endocrinol Metab 2018, 103 (3): 926-935.

Não há informação na literatura sobre possível benefício do tratamento do hipotireoidismo subclínico em gestantes com anticorpo antiperoxidase (anti-TPO) negativo; até o momento somente estudos observacionais foram publicados nessa área. Os limiares do TSH empregados para definição de tratamento nessa população variam entre os estudos, frequentemente sendo adotados valores de 2,5 mUI/L e 4,0 mMUI/L. O objetivo desse estudo foi avaliar o benefício do tratamento com levotiroxina (LT4) em gestantes com anti-TPO negativo. O estudo consistiu em duas fases: 1ª fase) Estudo transversal de base populacional, com seleção de 1.746 mulheres, entre 4 a 12 semanas de gestação, sem disfunção tireoideana pré-existente; a seleção ocorreu através de amostragem por conglomerados de clínicas de pré-natal do Shahid Beheshti University of Medical Sciences. Após a exclusão de hipertireodismo ou hipotireoidismo franco (n=75), hipertireoidismo subclínico (n=25), hipotireoidismo subclínico com anti-TPO positivo (n=134) e gestações com gêmeos (n=23),1.485 gestantes foram elegíveis para a segunda fase. 2ª fase) Ensaio clínico randomizado com cegamento das pacientes anti-TPO negativo em eutireoidismo (n=366) ou hipotireoidismo subclínico (n=1.028) com seguimento até o parto. O desfecho primário era parto prematuro (idade gestacional < 37 semanas) e o desfecho secundário era ruptura prematura de placenta, natimorto e admissão neonatal. Foi definido como eutireoidismo quando TSH entre 0,1 a 2,5 mUI/L e hipotireoidismo subclínico quando TSH entre 2,5 a 10 mUI/L, ambos com T4 livre entre 1 a 4,5 ng/dl. As pacientes com disfunção tireoideana subclínica foram alocadas em dois grupos: grupo A (n=183) para receber 1 mcg/kg/dia de LT4, iniciado 4-8 dias após a primeira visita pré-natal; e grupo B (n=183), onde não foi realizada intervenção. As pacientes em eutireoidismo foram intituladas como grupo C. Foram realizadas coletas laboratoriais (TSH, T4 total e T3 uptake) na primeira visita, com idade gestacional de 20-24 semanas e 30-34 semanas.
No grupo A no 2º e 3º trimestre os níveis séricos do TSH foram menores em relação ao grupo B (P<0,001), o que confirmou a adesão ao tratamento. Em relação ao parto pré-termo, utilizando limiar de 2,5 mUI/L, o tratamento do hipotireodisimo subclínico não demonstrou diferença entre as gestantes do grupo A vs. grupo B (RR 0,86 IC95% 0,47-1,55, P=0,61). Quando foram comparados os grupos A e B com o grupo C, houve mais eventos do desfecho primário (grupo A vs. C: RR 1,91 IC95% 1,14-3,18 P=0,01 e grupo B vs. C: RR 2,22 IC95% 1,37-3,60 P=0,001). Reanálises com limiar 4mUI/L (análise não planejada no registro do estudo) mostraram redução do desfecho primário no grupo A vs. B (RR 0,38 IC95% 0,15-0,98 P=0,04). No Clube de Revista foi discutido:
·         Os resultados “positivos” só foram encontrados com mudanças nos critérios, não planejadas previamente. É possível que esta reanálise tenha sido proposta para se “adequar” à diretriz da American Thyroid Association de 2017;
·         Quase 50% das pacientes do grupo A foram arroladas com idade gestacional superior a 12 semanas, o que difere do critério de inclusão exposto e o que pode ter interferido nos resultados;
·         Uma limitação importante foi a não avaliação de fatores intervenientes para ocorrência de parto prematuro (como por exemplo o tabagismo).

 Pílula do Clube: O tratamento do hipotireoidismo subclínico em gestantes anti-TPO negativo não parece reduzir o número de partos pré-termo; porém novos estudos são necessários para descobrir se existe real benefício quando TSH ≥ 4mUI/L.

Discutido no Clube de Revista de 26/03/2018.

Effect of Protein Intake on Lean Body Mass in Functionally Limited Older Men: A Randomized Clinical Trial


Bhasin S, Apovian CM, Travison TG, Pencina K, Moore LL, Huang G, Campbell WW, Li Z, Howland AS, Chen R, Knapp PE, Singer MR, Shah M, Secinaro K, Eder RV, Hally K, Schram H, Bearup R, Beleva YM, McCarthy AC, Woodbury E, McKinnon J, Fleck G, Storer TW, Basaria S

JAMA Intern Med. 2018 Apr 1;178(4):530-541

A quantidade recomendada de proteína diária na dieta (Recommended Dietary Allowance - RDA) é de 0,8 g/kg/dia para adultos, o que não diferencia sexos, quantidade de atividade física, e idade das pessoas. Uma vez que há diminuição do anabolismo muscular com a idade, sugere-se que ingerir a RDA de proteína poderia determinar perda de massa magra em idosos. O uso de esteroides anabolizantes no tratamento de sarcopenia em idosos frágeis tem sido sugerido, e ainda se questiona se o um aumento no aporte proteico estaria associado à melhor resposta anabólica a essas substâncias.
Este ECR teve como objetivo avaliar se o aumento da ingestão de proteína para 1,3 g/kg/dia em idosos com limitação funcional e consumo usual de proteínas melhora a massa muscular, performance muscular, função física, fadiga e bem-estar e se aumenta a resposta da massa muscular com o uso de anabolizantes.
Para isso foi realizado um ECR, 2×2 fatorial, duplo-cego, controlado por placebo. Foram incluídos homens acima de 65 anos, com limitação funcional moderada (Short Physical Performance Battery) que ingeriam 0,83 g/kg/dia ou menos de proteína. Foram excluídos pacientes com ICC, sintomas urinários moderados, ca de próstata, DM descompensado, eritrocitose, IAM ou AVC nos últimos 6 meses. Os pacientes foram randomizados para: 1) 0,8g/kg/dia de proteína na dieta + placebo; 2) 1,3g/kg/dia de proteína na dieta + placebo; 3) 0,8g/kg/dia de proteína na dieta + testosterona 100mg/semana ou 4) 1,3g/kg/dia de proteína na dieta + testosterona 100mg/semana. O cálculo de amostra foi de 76 pacientes, poder de 80% para detectar uma diferença de médias padronizadas de 0,65kg de massa magra entre os grupos.
Foram randomizados 92 pacientes (73,0 ± 5,8 anos); os grupos não diferiram estatisticamente nas características da linha de base. A variação da massa magra entre os grupos de diferentes quantidades de proteína não foi diferente (ganho de massa muscular no grupo 0,8g/kg/d vs. 1,3g/kg/d com placebo foi 0,14 vs. 0,74kg, respectivamente com P=0,43, enquanto no grupo com testosterona e 0,8g/kg/dia vs. testosterona e 1,3g/kg/dia foi 4,43 vs. 4,13kg), apresentando diferença para o grupo que usou testosterona vs. placebo. Houve maior perda de massa gorda nos pacientes que ingeriram mais proteína em comparação com menor quantidade de proteína na dieta, assim como para os que receberam testosterona vs. placebo. Não houve diferenças nos demais desfechos (força e potência muscular, caminhada de 6 minutos e 50m, potência de subir escadas, qualidade de vida relacionada à saúde, fadiga e bem-estar). Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:
·         O desenho do estudo foi adequado, permitiu comparar a intervenção composta e individualmente, contudo o pequeno número de inclusões em relação aos pacientes triados compromete a validade externa do estudo (0,6% dos pacientes triados foram randomizados);
·         Não foram descritas comparações importantes (0,8g/kg/dia de proteína na dieta + placebo vs. 1,3g/kg/dia de proteína na dieta + testosterona 100mg/semana);
·         Não ficou claro como foi feito o cálculo amostral (com base em que dados);
·         É possível que algumas comparações não tenham sido estatisticamente diferentes pela pequena amostra estudada (erro beta).

Pílula do Clube: A dose recomenda de proteína de 0,8 g/kg/d pode ser suficiente para manter massa muscular em homens idosos com limitação funcional, mesmo quando há uso de testosterona como anabolizante, porém estudo com pequena amostra, possivelmente pouco representativa da população que pode se beneficiar da intervenção.

Discutido no Clube de Revista de 19/03/2018.

Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables


Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, Martinell M, Dorkhan M, Carlsson A, Vikman P, Prasad RB, Aly DM, Almgren P, Wessman Y, Shaat N, Spégel P, Mulder H, Lindholm E, Melander O, Hansson O, Malmqvist U, Lernmark Å, Lahti K, Forsén T, Tuomi T, Rosengren AH, Groop L.

Lancet Diabetes Endocrinol 2018, Mar 1. pii: S2213-8587(18)30051-2.

            A classificação do diabetes mellitus data de meados do século XIX. Considerando avanços da ciência desde então, pesquisadores da Suécia propõem neste estudo uma nova classificação. Mais de 13.000 pacientes foram classificados em 5 grupos de acordo com glicose de jejum, peptídeo C, anti-GAD, ZnT8A, HbA1C, TGO, cetonas, creatinina e genotipagem, sendo alocados em clusters conforme a semelhança nos seguintes k-means clustering: IMC, idade de início do diabetes, HOMA-B, HOMA-IR, anti-GAD.
O primeiro cluster (SAID, severe autoimune diabetes) apresentava diabetes de início precoce, IMC relativamente baixo, controle metabólico ruim (pela HbA1C), insulinopenia (por HOMA-B) e anti-GAD positivo. Pacientes deste grupo iniciavam insulina mais precocemente (46% ao diagnóstico), ficava mais tempo com hiperglicemia e apresentava maior incidência de cetoacidose diabética (juntamente com o grupo 2), além de demorar mais tempo para alcançar controle metabólico alvo (HbA1C<6,9%).
O segundo cluster (SIDD, severe insulin-deficient diabetes) era muito semelhante ao SAID, porém tinha anticorpo anti-GAD negativo. Estes pacientes demoravam mais tempo para início de insulina (26% ao diagnóstico), costumavam receber insulina e adicionar outra droga oral com maior frequência que os demais grupos e tinham o pior controle metabólico de todos, evoluindo mais frequentemente para qualquer grau de retinopatia.
O terceiro cluster (SIRD, severe insulin-resistent diabetes), apresentava IMC elevado e elevada resistência insulínica (HOMA-IR). Estes pacientes mais facilmente atingiam controle metabólico adequado, porém evoluíam mais frequentemente para doença renal do diabetes (HR 2,41 para TFG<60; HR 2,89 para albuminúria e HR 4,89 para doença renal terminal) e NASH (esteato hepatite não alcoólica).
O quarto cluster (MOD, mild obesity-diabetes) era muito semelhante ao SIRD, exceto pelo fato de serem mais obesos, porém com menor resistência insulínica. Esses pacientes tinham facilidade em alcançar controle metabólico alvo e não evoluíam para doença renal ou hepática.
O quinto cluster (MARD, mild age-related diabetes), tinha surgimento de diabetes mais tardio, semelhante ao MOD, com distúrbios metabólicos ainda mais modestos.
Os escores de risco genéticos calculados foram iguais para todos os grupos, exceto SIRD, e não tiveram significado na progressão da doença. Após aplicados na primeira coorte, os resultados foram replicados em outras três coortes e se mantiveram. Assim, ficou os autores propõem a classificação do diabetes mellitus do adulto nas cinco classes supracitadas. Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes aspectos:
·         Trata-se de estudo desenvolvido com população de um único país (Suécia), necessitando ser validado em outras populações para utilização da classificação em larga escala;
·         Apresenta importante limitação de não ter avaliado outros fatores de risco como hipertensão e dislipidemia que são importantes comorbidades no paciente com diabetes e podem estar fortemente associados com o desenvolvimento de complicações crônicas como a doença renal e a retinopatia, não podendo, portanto, atribuir a doença renal exclusivamente à resistência insulínica;
·         A simplificação da classificação em três grupos principais parece mais prática: grupo com insulinopenia (clusters 1 e 2) – magros, controle metabólico mais difícil, necessitam de insulina desde o início do tratamento e se não controlados evoluem mais frequentemente para retinopatia; grupo com resistência insulínica (cluster 3) – obesos, HOMA-IR elevado e com predisposição para doença renal e NASH; grupo obesos sem resistência insulínica importante (clusters 4 e 5) – apesar da obesidade, não costumam ter HOMA-IR muito elevado e evoluem com distúrbios metabólicos de fácil controle.

Pílula do Clube: A nova classificação proposta abre horizontes para novos entendimentos do diabetes. As diferentes faces da doença são visualizadas com a nova proposta (manifestações clínicas distintas, diferentes terapêuticas e possível evolução com surgimento de complicações distintas). No cenário atual, ainda permite pouca modificação no seguimento e tratamento desses pacientes, pelo arsenal disponível, especialmente no sistema único de saúde do Brasil. Estudos com as variáveis não avaliadas em populações diferentes devem ser conduzidos para validação.

Discutido no Clube de Revista de 12/03/2018.

Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial


Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial
Ludvik B, Frías JP, Tinahones FJ, Wainstein J, Jiang H, Robertson KE, García-Pérez LE, Woodward DB, Milicevic Z.

Lancet Diabetes Endocrinol 2018, Feb 23. pii: S2213-8587(18)30023-8

            Trata-se de ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo que teve como objetivo avaliar a eficácia e segurança da dulaglutida quando adicionada ao tratamento com inibidor do SGLT2 (iSGLT2) e metformina em dose estável em pacientes com diabetes melito tipo 2 (DM2) não controlado. Foram incluídos pacientes adultos, HbA1c de 7-9,5%, que estavam usando inibidor do SGLT2 por pelo menos 3 meses. Os critérios de exclusão eram: uso de outros antidiabéticos que não iSGLT2 e metformina 3 meses antes do estudo, calcitonina elevada, câncer ativo e história de pancreatite, cetoacidose, estado hiperosmolar ou evento cardiovascular recente. Os pacientes foram randomizados para receber dulaglutida 1,5 mg, dulaglutida 0,75 mg ou placebo semanalmente por 24 semanas. Após randomização, o tratamento com iSGLT2 e metformina não poderia ser alterado, exceto ajuste para função renal. Em caso de hiperglicemia grave persistente, outros antidiabéticos orais/insulina poderiam ser acrescentados conforme julgamento dos investigadores. No caso de hipoglicemias graves repetidas, podia-se reduzir ou até suspender a metformina, e se persistissem, o iSGLT2 também poderia ser alterado conforme protocolo. Ajuste de dose da dulaglutida/placebo não era permitido. O desfecho primário era mudança da HbA1c ao final do estudo. Desfechos secundários incluíam: proporção de pacientes que atingiram HbA1c < 7% e < 6,5%, automonitorização da glicose capilar, mudança no peso e na glicemia de jejum.
Foram randomizados 424 pacientes: proporção semelhante de homens e mulheres, idade média de 57 anos, peso ao redor de 92 kg (IMC 32), duração do DM2 de 8-10 anos em média, e HbA1c de 8%. A maioria havia iniciado iSGLT2 há 3-6 meses, sendo dapagliflozina 10 mg e empagliflozina 10 mg as drogas mais utilizadas. Ao final de 24 semanas, houve uma redução maior da HbA1c nos grupos da dulaglutida 1,5 mg (-1,34%) e dulaglutida 0,75 mg (-1,21%) em comparação ao placebo (-0,54%). A proporção de pacientes que atingiu HbA1c < 7% também foi maior com dulaglutida (71% com a dose de 1,5 mg e 60% com 0,75 mg) do que placebo (32%), assim como HbA1c < 6,5% (50%, 38% e 14% respectivamente). Os pacientes que receberam dulaglutida 1,5 mg apresentaram perda de peso pouco maior que o grupo placebo (3,1 vs. 2,1 kg). Houve redução de todos os pontos (jejum, pré e pós-prandiais) na automonitorização da glicose capilar com dulaglutida em comparação com placebo, sem diferença entre as doses. Quinze pacientes precisaram de tratamento de resgate por hiperglicemia persistente (2 no grupo dulaglutida 1,5 mg, 3 no grupo dulaglutida 0,75 mg e 10 no grupo placebo). A incidência de hipoglicemia foi baixa (apenas 1 grave), sem diferença entre os grupos. A incidência de eventos adversos foi maior no grupo da dulaglutida às custas de sintomas gastrintestinais, em especial náusea, que foi mais frequente com a dose mais elevada. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:
·         O estudo avaliou apenas eficácia no controle glicêmico e segurança, sem aferição da redução de eventos cardiovasculares, desfecho de maior relevância e já descrito em estudos prévios com drogas das classes avaliadas (empagliflozina, canagliflozina, liraglutida);
·         O estudo apresenta algumas características que podem caracteriza-lo como estudo de semeadura (seeding trial), uma estratégia de propaganda da indústria farmacêutica;
·         As duas doses de dulaglutida mostraram melhora semelhante no controle glicêmico, com mais eventos adversos gastrintestinais no grupo da dose maior (1,5 mg), favorecendo o uso da dose de 0,75 mg;
·         O grupo placebo apresentou redução da HbA1c e do peso maior do que esperada, podendo dever-se à introdução recente (< 6 meses) de iSGLT2 associada ao efeito de ser observado em ensaio clínico;
·         O estudo restringiu-se a pacientes com HbA1c até 9,5%, sendo em média 8%. Logo, os desfechos de atingir HbA1c < 7% e 6,5% devem ser interpretados com cautela.

Pílula do clube: a adição de dulaglutida ao tratamento com iSGLT2 e metformina resultou em melhor controle glicêmico quando comparado ao placebo, sem aumento do risco de hipoglicemia, em pacientes com DM2 sem controle adequado.

Discutido no Clube de Revista de 05/03/2018.

Improving adherence to healthy dietary patterns, genetic risk, and long-term weight gain: gene-diet interaction analysis in two prospective cohort studies


Tiange Wang, Yoriko Heianza, Dianjianyi Sun, Tao Huang, Wenjie Ma, Eric B Rimm, JoAnn E Manson, Frank B Hu, Walter C Willett, Lu Qi

BMJ 2018 Jan 10;360:j5644.

Trata-se de estudo observacional que utilizou dados de duas coortes prospectivas (Nurses’ Health Study e Health Professionals Follow-up Study) com objetivo de avaliar o efeito de três padrões de dieta saudáveis sobre o IMC de pacientes com alto risco genético para obesidade. Foram incluídos 8.000 mulheres e 5.000 homens de ascendência europeia, sem diagnóstico de câncer, diabetes ou doença cardiovascular, seguidos de 1986 a 2006. As avalições de peso, altura e padrão nutricional foram realizadas a cada 4 anos através de questionários. Foram utilizados três padrões diferentes de dieta saudável: Alternate Healthy Eating Index 2010 (AHEI-2010), Dietary Approach to Stop Hypertension (DASH) e Alternate Mediterranean Diet (AMED), todos com estudos prévios demonstrando redução de desfechos cardiovasculares e redução de peso. Os pacientes foram submetidos à avaliação genotípica para 77 polimorfismos associados à obesidade em descendentes de europeus, sendo classificados como de baixo, moderado e alto risco genético. Foi realizada análise multivariada para medidas repetidas para avaliar a associação entre escore de risco genético, escore de adesão aos três tipos de dieta e variação do IMC. Foi conduzida também análise de sensibilidade, incluindo apenas pacientes com menos de 65 anos, sem história de tabagismo e outros 20 polimorfismos para obesidade (não específicos para população européia).
Observou-se que a associação entre aumento do IMC e risco genético foi atenuada com a melhora da adesão à dieta AHEI-2010 na população Nurse´s Health Study (P para interação < 0,001) e Health Professional Follow-up Study (P para interação 0,05). Em números absolutos, ocorreu aumento do IMC de 0,07 em 4 anos, a cada + 10 alelos de risco, no grupo que piorou a adesão à dieta AHEI-2010; já entre aqueles que melhoraram o padrão alimentar, houve redução do IMC em -0,01. Tal variação correspondeu à mudança de peso de + 0,16 kg vs. - 0,02 kg, a cada 4 anos. De outra forma, a cada melhora do Escore AHEI-2010 em 1 desvio-padrão, houve uma redução no IMC de -0,12, -0,14 e -0,18 (que correspondeu a -0,35, -0,36 e -0,50 kg) entre os grupos de baixo, moderado e alto risco genético, respectivamente. Interações semelhantes foram observadas para a dieta DASH, mas não para a AMED. As análises de sensibilidade corroboraram tais resultados. Durante o Clube de Revista foram discutidos os seguintes aspectos:
·         O fato da dieta AMED não ter mostrado interação com IMC e risco genético pode se dever ao fato de que seu escore varia entre 0 e 9 (AHEI-2010 varia de 0-110 e DASH de 9-40), resultando em baixo poder discriminatório;
·         Há robustez nos resultados, uma vez que os dados foram semelhantes para as duas coortes independentes e para as análises de sensibilidade;
·         Não se pode excluir viés de aferição, uma vez que o peso foi auto relatado (mesmo que tenha sido validado em subamostra), nem causalidade reversa e presença de confundidores não mensurados (uma vez que se trata de estudo observacional);
·         O fato da população do atual estudo ser apenas uma pequena amostra da população total das duas coortes deixa margem para viés de seleção. Não fica claro qual foi o critério para realizar exame genético nas pessoas que o realizaram;
·         Apesar dos valores absolutos de redução de peso e IMC serem pequenos, tal resultado é cumulativo para cada 4 anos. Levando-se em consideração de que se trata de população relativamente jovem (média de idade de 55-56 anos) e de alto risco genético para obesidade, mesmo que pequenas, as reduções podem representar benefício clínico importante em longo prazo.

Pílulas do clube: A adesão a um padrão de dieta saudável parece atenuar o risco genético individual para obesidade e mesmo indivíduos com alto risco genético parecem responder com perda de peso quando são adotadas medidas dietéticas.
Discutido no Clube de Revista de 29/01/2018.

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and incidence of inflammatory bowel disease among patients with type 2 diabetes: population based cohort study

Devin Abrahami, Antonios Douros, Hui Yin, Oriana Hoi Yun Yu, Christel Renoux, Alain Bitton, Laurent Azoulay BMJ 2018; 360:k872. http...