sábado, 10 de fevereiro de 2018

Long-term Sustainability of Diabetes Prevention Approaches A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials

J. Sonya Haw, Karla I. Galaviz, Audrey N. Straus, Alysse J. Kowalski, Matthew J. Magee, Mary Beth Weber, Jingkai Wei, K. M. Venkat Narayan,
Mohammed K. Ali

JAMA Intern Med 2017, 177(12):1808-1817

Diabetes mellitus é uma das epidemias mundiais atualmente, atingindo 415 milhões de pessoas no mundo. Devido às complicações da doença e seus altos custos, prevenir o surgimento do diabetes é muito importante. Alguns ensaios clínicos randomizados já mostraram que é possível prevenir ou retardar o aparecimento da doença por modificações no estilo de vida ou pelo uso de medicações, como a metformina. Esta revisão sistemática com metanálise teve por objetivo avaliar a sustentabilidade desse efeito. Foram pesquisadas quatro bases de dados utilizando os termos ‘pré-diabetes’, ‘prevenção primária’ e ‘redução de risco’; foram encontrados 20.489 artigos, dos quais, 43 preencheram os critérios de inclusão e foram analisados. Somente foram incluídos ensaios clínicos randomizados, em pessoas com pré-diabetes maiores de 18 anos de idade, em que fossem realizadas intervenções para prevenção do diabetes e que a incidência da doença fosse relatada ao final do estudo. O número de pacientes que desenvolveu diabetes foi avaliado: ao final do período de intervenção e ao final do período de washout da medicação ou do seguimento.
Modificações no estilo de vida, atividade física e dieta combinados (19 estudos), por um período médio de 2,6 anos, se associaram com menor incidência de diabetes (32%) nos pacientes dos grupos intervenção ao final do estudo, levando à diferença de risco de 4, com NNT de 25 pacientes. Desses estudos, apenas 4 realizaram seguimento dos pacientes após o termino do estudo, por tempo médio de 7 anos e demonstraram que manteve-se a proteção para o desenvolvimento de diabetes nos grupos intervenção, embora menor (de 45% para 28%). Intervenções medicamentosas (19 estudos) se associaram à menor incidência de diabetes de 36% por 3,1 anos de intervenção, com diferença de risco de 4 e NNT de 25. As medicações com maior eficácia foram os redutores de peso (63%) e os sensibilizadores à insulina (53%). Entretanto, esse tipo de intervenção não demonstrou persistência do seu efeito protetor quando acabado o período de intervenção, perdendo significado estatístico durante o seguimento apos os estudos [RR 0.95 (0.79-1.14)]. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:
·         Apesar da grande heterogeneidade clínica entre os estudos, os autores tentaram corrigir para todos os possíveis vieses;
·         A perda de peso é o grande fator de sucesso na prevenção do surgimento de diabetes entre todos os grupos, sendo possível reduzir sua incidência em 7% para cada 1Kg de peso perdido;
·         A manutenção das orientações de intervenção pode ser o segredo para o sucesso da persistência da redução de risco no grupo das modificações do estilo de vida (dieta + exercícios);
·         Apesar de inicialmente mostrarem maior redução na incidência de diabetes e de atingirem maiores graus de adesão entre os pacientes, as medicações não têm o poder de perpetuar a redução do risco de diabetes em longo prazo, terminando seu efeito assim que passado o período de washout do fármaco.

Pílula do Clube: Modificações no estilo de vida, com dieta e exercícios físicos são a peça chave fundamental para prevenção do diabetes. Os principais determinantes desse processo são a perda de peso e o aprendizado de uma vida mais saudável que persiste entre os pacientes. O uso de medicações em pessoas com pré-diabetes para prevenir a incidência de diabetes não é útil se as mesmas forem suspensas.


Discutido no Clube de Revista de 04/12/2017.

Effect of Oral Insulin on Prevention of Diabetes in Relatives of Patients With Type 1 Diabetes A Randomized Clinical Trial

Writing Committee for the Type 1 Diabetes Trial Net Oral Insulin Study Group, Krischer JP, Schatz DA, Bundy B, Skyler JS, Greenbaum CJ

JAMA 2017, 318(19):1891-1902

            Trata-se de ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo que teve como objetivo avaliar se o uso de insulina oral retarda o desenvolvimento de diabetes tipo 1 (DM1) em parentes de pacientes com DM1 com autoanticorpos positivos. Foram incluídos irmãos, pais e filhos com idade entre 3 e 45 anos e sobrinhos, tios e primos com idade entre 3 e 20 anos. Outros critérios de inclusão foram: teste de tolerância a glicose normal, presença de anticorpo anti-microinsulina positivo e ausência de HLA protetor para DM1. Os indivíduos foram divididos em estratos conforme os anticorpos presentes e o valor da insulina de primeira fase durante teste de tolerância à glicose EV. O estrato primário, no qual foi feita a análise principal do estudo, consistia na presença anticorpo anti-ilhota positivo ou anti-GAD e antígeno-2 associado ao insulinoma (IA2) positivos, com dosagem de insulina de primeira fase acima do limite estipulado. Na análise secundária foram utilizados 3 estratos: o grupo 1 era idêntico ao da análise primária, exceto que a insulina era menor que o limite determinado; e os grupos 2 e 3 tinham anticorpos anti-ilhotas negativos e anti-GAD ou IA2 positivos, com insulina acima e abaixo do limite, respectivamente.
            Os pacientes eram randomizados para receber cápsulas com cristais de insulina humana recombinante oral 7,5 mg uma vez ao dia, ou placebo idêntico.  A cada 6 meses era feito teste oral de tolerância à glicose, utilizando-se os critérios da ADA para diagnóstico de DM. O desfecho primário foi o tempo entre a randomização e o desenvolvimento de DM no estrato da análise primária, e o secundário foi o efeito nos estratos secundários isoladamente ou combinados.
Mais de 130.000 familiares foram rastreados e, ao final, randomizados 560 indivíduos, sendo 389 no estrato da análise primária. A média de idade foi de 8 anos e cerca de metade era irmão de paciente com DM1. Após um seguimento mediano de 2,7 anos, não houve diferença na incidência de DM1 entre os grupos no estrato da análise primária: 28% no grupo da insulina e 33% no placebo, com taxa anual de 8,8% e 10,4% respectivamente. Já no estrato 1 da análise secundária, o grupo intervenção apresentou menor incidência de DM1 (48% vs. 70% - HR 0,45, P=0,006), com uma taxa anual de 18% (insulina) vs. 34% (placebo) e tempo mediano para o diagnóstico de 55,3 meses (insulina) vs. 24,3 meses (placebo). No entanto, não foi feito ajuste para múltiplas comparações nas análises secundárias (resultados interpretados como exploratórios). Não houve diferença nos desfechos nos estratos 2 e 3. Análise exploratória do estrato primário com participantes com adesão ≥ 85% (n=215) mostrou menor taxa anual de DM1 no grupo intervenção (6,9% vs. 9,7%). Não houve registro de eventos adversos sérios ou de hipoglicemia grave. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:
·                    O estudo foi desenvolvido como maximum information trial (participantes acompanhados até a quantidade de informação estatística ser alcançada, sem cálculo de tamanho de amostra). Julgamos que a análise estatística com um cálculo amostral e um planejamento do tempo de seguimento previamente ao início do estudo seria mais adequado;
·                    A dose de insulina oral foi escolhida com base em estudo prévio com desenho semelhante que mostrou benefício no subgrupo de familiares com títulos de anticorpos mais elevados, porém existem estudos com doses mais altas. Não se pode descartar que o resultado negativo decorra de dose insuficiente;
·                    A ausência de diferença na incidência de DM1 no estrato principal pode ser por tempo insuficiente de intervenção/seguimento;
·                    O estrato que apresentou benefício com o uso de insulina apresentava apenas 55 pacientes, aumentando as chances de erro do tipo 1.

Pílula do clube: O uso de insulina oral 7,5 mg/dia comparado com placebo em seguimento médio de 2,7 anos não retardou ou preveniu o desenvolvimento de DM1 em parentes de pacientes com DM1 com autoanticorpos positivos, não amparando, portanto, seu uso com esta finalidade.


Discutido no Clube de Revista de 27/11/2017.

Menopausal Hormone Therapy and Long-term All-cause and Cause-Specific Mortality

Manson JE, Aragaki AK, Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Chlebowski RT, Howard BV, Thomson CA, Margolis KL, Lewis CE, Stefanick ML, Jackson RD, Johnson KC, Martin LW, Shumaker SA, Espeland MA, Wactawski-Wende J; WHI Investigators.

JAMA 2017, 318(10):927-938.

Estudos clássicos que avaliaram reposição hormonal da menopausa com estrógeno + progestágeno ou estrógeno isolado mostraram aumento de risco de câncer de mama e de AVC e TVP, respectivamente (WHI, 2002 e 2004). Este artigo teve como objetivo avaliar a mortalidade por todas as causas e causas específicas no seguimento de 18 anos das mulheres que participaram destes estudos. Trata-se de seguimento observacional dos estudos WHI, dos quais participaram mulheres de 50-79 anos, recrutadas entre 1993 e 1998 e seguidas até 31/12/2014. As intervenções foram estrógenos equinos conjugados (CEE) 0,625 mg + medroxiprogesterona 2,5 mg para pacientes com útero ou CEE isolado na mesma dose nas histerectomizadas.
Das 27.347 mulheres randomizadas (63,4 ± 7,2 anos; 80,6% caucasianas), 98% tiveram seguimento de mortalidade (óbitos foram obtidos no banco de dados National Death Index). Durante o acompanhamento (18 anos), ocorreram 7.489 óbitos (1.088 mortes durante a intervenção e 6.401 no seguimento pós-intervenção). A mortalidade por todas as causas foi de 27,1% no grupo intervenção vs. 27,6% no grupo placebo [HR 0,99 (IC 95% 0,94-1,03)] – avaliando os dois estudos em conjunto. No estudo CEE + MPA, o HR foi 1,02 (IC 95% 0,96-1,08); no estudo CEE isolado, o HR foi de 0,94 (IC 95%, 0,88-1,01). Quando os estudos foram avaliados em conjunto o HR para mortalidade cardiovascular foi 1,00 [IC 95%, 0,92-1,08 (8,9% intervenção vs. 9,0% placebo)]; para a mortalidade total por câncer, o HR foi 1,03 [IC 95%, 0,95-1,12 (8,2% intervenção vs. 8,0% com placebo)]; e para outras causas, o HR foi de 0,95 [95% CI, 0,88-1,02 (10,0% intervenção vs. 10,7% com placebo)]. Quando comparadas mulheres de 50-59 anos vs. mulheres 70-79 anos na coorte agrupada, o HR para mortalidade por todas as causas foi de 0,61 (IC 95%, 0,43-0,87) para mulheres de 70-79 anos no seguimento e no período da intervenção HR 0,87 (IC 95%, 0,76-1,00). Os seguintes pontos foram discutidos no Clube de Revista:
·         Não houve aumento da mortalidade geral, cardiovascular ou por neoplasia no seguimento de 18 anos tanto do ECR de reposição hormonal CEE+MPA quanto CEE isolado em histerectomizadas quando comparados ao placebo;
·         Uma crítica ao estudo foi o fato de quanto uma intervenção realizada há mais de 10 anos por um curto período de tempo tem de fato impacto na mortalidade destas pacientes, uma vez que o efeito da intervenção pode se dissipar ao longo destes anos, mostrando igual mortalidade entre os grupos;

Pílula do Clube: O seguimento do WHI não demonstrou aumento de mortalidade geral, cardiovascular ou por neoplasia. Cabe lembrar que os estudos WHI foram interrompidos precocemente, o que limita a validade externa dos achados para a prática clínica.


Discutido no Clube de Revista de 20/11/2017.

ACE Inhibitors and Statins in Adolescents with Type 1 Diabetes

Marcovecchio ML, Chiesa ST, Bond S, Daneman D, Dawson S, Donaghue KC, Jones TW, Mahmud FH, Marshall SM, Neil HAW, Dalton RN, Deanfield J, Dunger DB; AdDIT Study Group.

N Engl J Med 2017, 377(18):1733-1745.

Trata-se de ensaio clínico randomizado, placebo-controlado, duplo-cego, multicêntrico, que avaliou o uso de estatina e inibidor da ECA em adolescentes com diabetes tipo 1 (DM1) com albuminúria elevada. Foram recrutados pacientes (10-16 anos, DM1 pelo menos há 1 ano) de uma população pré-rastreada de 4.407 pacientes, dos quais 1.287 tinham albuminúria elevada. Critérios de exclusão eram DM de outro tipo, gravidez ou falta de vontade de aderir a métodos contraceptivos ou testes de gravidez, dislipidemia grave ou história familiar sugestiva de hipercolesterolemia familiar, hipertensão não relacionada à nefropatia diabética, exposição prévia às drogas do estudo, falta de vontade ou incapacidade de aderir ao protocolo, presença de comorbidades, retinopatia proliferativa e presença de doença renal não relacionada ao diabetes. Os pacientes foram randomizados em 4 grupos: quinapril 5 ou 10 mg + placebo, atorvastatina 10 mg + placebo, quinapril + atorvastatina 10 mg ou placebo + placebo. Os pacientes foram vistos 1 mês após a randomização e então a cada 3 meses. De 6 em 6 meses era avaliada a albuminúria. O desfecho primário foi a mudança em medidas repetidas da albuminúria, avaliada de acordo com a área sob a curva do log10 da albuminúria. Foram desfechos secundários exploratórios: efeitos na pressão arterial, na taxa de filtração glomerular, na incidência de albuminúria, perfil lipídico, espessura médio-intimal carotídea, níveis de PCR e dimetilarginina assimétrica. O efeito de ambas as drogas na progressão da retinopatia também foi avaliado.
Foram randomizados 443 pacientes, com seguimento médio de 2,6 anos. A adesão média às drogas do estudo foi de 75%. Não houve efeito do quinapril (efeito, -0.01, IC95% -0,05 a 0,03) ou da atorvastatina (efeito, 0,01, IC95% -0,02 a 0,05) na área sob a curva da albuminúria. Não houve interação entre as duas drogas. Análises de sensibilidade permitindo diferentes níveis de adesão e de duração do tratamento não alteraram os resultados. O quinapril reduziu a incidência cumulativa de microalbuminúria (adjusted hazard ratio de 0,57, IC95%, 0,35 a 0,94; P = 0,03), porém no contexto dos achados negativos do desfecho primário isso não foi considerado significativo de acordo com o plano de análise. A atorvastatina não teve efeito sobre a incidência de microalbuminúria (adjusted hazard ratio, 0,98; IC95%, 0,61 a 1,58; P = 0,93). Não houve efeito de nenhuma das drogas na espessura médio-intimal carotídea, assim como não houve efeito na progressão da retinopatia. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:
·         A escolha de um inibidor da ECA pouco usual chama atenção, embora tenha se considerado o efeito de classe;
·         Apesar dos autores argumentarem que adolescentes com níveis nos terços superiores e ainda abaixo do limiar para microalbuminúria apresentam risco de complicações aumentado, talvez seja uma faixa de doença muito pré-clínica cuja progressão dificilmente pode ser alterada em curto prazo;
·         Chama atenção a presença de retinopatia em cerca de 10% dos pacientes em cada grupo, em uma população supostamente ainda sem nefropatia;
·         O método de verificação de adesão à terapia, por meio de um microchip instalado na tampa do frasco do medicamento, parece interessante e poderia ser utilizado em outros estudos;
·         A inclusão de estatina na tentativa de minimizar a progressão de albuminúria é curiosa, uma vez que não é terapia indicada para fases mais tardias da nefropatia por não ter benefício claro. Talvez o estudo pudesse incialmente testar a hipótese apenas com o IECA, já estabelecido para este fim.

Pílula do Clube: O uso de inibidor da ECA e/ou estatina em adolescentes portadores de DM tipo 1 com albuminúria elevada, porém abaixo do limiar para microalbuminúria, não está associado a diminuição da progressão da nefropatia em curto prazo.


Discutido no Clube de Revista de 13/11/2017.

Effect of Insulin Degludec vs Insulin Glargine U100 on Hypoglycemia in Patients With Type 1 Diabetes: The SWITCH 1 Randomized Clinical Trial

Wendy Lane, Timothy S. Bailey, Gregg Gerety, Janusz Gumprecht, Athena Philis-Tsimikas, Charlotte Thim Hansen, Thor S. S. Nielsen, Mark Warren

JAMA 2017, 318(1):33-44.

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo cego, treat-to-target, crossover com o objetivo de avaliar se análogo de insulina degludeca está associado a menor risco de hipoglicemia sintomática quando comparado com análogo de insulina glargina U100, em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Foram incluídos 501 adultos com DM1 há mais de 52 semanas, em tratamento intensivo com múltiplas aplicações diárias ou insulina em bomba de infusão contínua, hemoglobina glicada (HbA1c) ≤ 10% e alto risco para hipoglicemia (definido por hipoglicemia sintomática nas últimas 12 semanas ou hipoglicemia grave nos últimos 12 meses, hipoglicemia assintomática, taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de 30 a 59 e diagnóstico de DM > 15 anos). Tais pacientes foram randomizados 1:1 para degludeca ou glargina U100 uma vez ao dia, pela manhã ou à noite, em doses para manter glicemia capilar (GC) em jejum entre 71-90 mg/dL. Asparte foi utilizada como insulina rápida, em dose para manter GC pós-prandial entre 71-108 mg/dL. Titulou-se a dose por 16 semanas, seguiram-se 16 semanas de manutenção e então os pacientes foram trocados de grupo para receber o outro tipo de insulina basal, com mesmos períodos de titulação e manutenção. O desfecho primário foi hipoglicemia geral durante o período de manutenção, definida por hipoglicemia grave ou GC < 56 mg/dL. Foi estabelecido a priori que o desfecho primário só seria avaliado se a HbA1c fosse estatisticamente não inferior no grupo degludeca.
Foi conduzida análise por intenção de tratar que mostrou superioridade da degludeca em relação à glargina para o desfecho primário, com redução do risco de hipoglicemia geral sintomática em 11% (IC95% 0,85 a 0,84, P < 0,001), o que correspondeu a -130,3 episódios/pessoa-ano. Foi realizada também análise de sensibilidade por protocolo, que confirmou tal resultado. Como desfechos secundários foram avaliadas hipoglicemia noturna durante a fase de manutenção, que também foi menos frequente com degludeca (redução de 36% do risco, IC95% 0,56 a 0,73, P < 0,001), e hipoglicemia grave, também com redução do risco de 35% (IC95% 0,48 a 0,79, P= 0,007). Tais resultados foram acompanhados de controle glicêmico não inferior com o uso de degludeca (HbA1c de 6,92% para degludeca vs. 6,78% para glargina ao final do 1° período e 6,95% vs. 6,97% ao final do 2° período), às custas de redução da dose de insulina basal e total no grupo degludeca em 3% (com significância estatística) e sem diferença em relação ao peso entre os grupos. Foram discutidos no clube os seguintes aspectos:
  • O estudo foi metodologicamente bem conduzido. O período de titulação de dose de 12 semanas reduz a possibilidade de efeito carryover inerente dos estudos com crossover;
  • Apesar da taxa de perdas ter sido elevada (apenas 78,8% completaram o estudo), a análise de sensibilidade mostrou resultado semelhante à análise primária;
  • A redução da hipoglicemia com uso de degludeca quando comparada com glargina U100 foi consistente, com resultado semelhantes para hipoglicemia geral, hipoglicemia noturna e hipoglicemia grave, tanto na análise primária quanto na análise de sensibilidade.

Pílula do Clube: O análogo de insulina degludeca se associou a 11% menos risco de hipoglicemia geral sintomática quando comparada com insulina glargina U100 em pacientes com DM1 com alto risco de hipoglicemia.


Discutido no Clube de Revista de 06/11/2017.

quarta-feira, 20 de dezembro de 2017

Effect of iodine supplementation in pregnant women on child neurodevelopment: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Gowachirapant S, Jaiswal N, Melse-Boonstra A, Galetti V, Stinca S, Mackenzie I, Thomas S, Thomas T, Winichagoon P, Srinivasan K, Zimmermann MB.

Lancet Diabetes Endocrinol 2017, 5(11):853-863.

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo desenvolvido na Índia e Tailândia, em hospitais que atendiam predominantemente população de classe média, com objetivo de avaliar a eficácia e segurança da suplementação de iodo em gestantes com deficiência de iodo leve sobre o neurodesenvolvimento infantil. Foram incluídas gestantes na sua primeira consulta pré-natal, com feto único, idade gestacional (IG) de até 14 semanas, sem doenças de tireoide ou doenças sistêmicas, randomizadas para receber 200 mcg/dia de iodo (tablete de iodeto de potássio) ou placebo até o dia do parto. Este estudo foi inicialmente projetado para avaliar as crianças até 2 anos após o parto, depois estendido até 5-6 anos. A justificativa da mudança foi que a avaliação cognitiva em idade escolar é mais ampla e melhor preditora da inteligência na idade adulta.
Foram incluídas 832 gestantes, idade média de 28 anos, IG inicial de 10,7 semanas, concentração urinária de iodo (CUI) média em amostra de 131 mcg/L (deficiência leve, segundo a OMS), sendo que 94% usavam sal iodado no domicílio.  As gestantes indianas tinham CUI maior (188 vs. 112 mcg/L). A taxa média de adesão à suplementação foi de 87%. Ao longo do estudo, ocorreram muitas perdas (602 gestantes foram avaliadas no parto) - os principais motivos foram retirada do consentimento e mudança de cidade. As crianças foram avaliadas através de escalas de desenvolvimento neurológico com 6 semanas, 1 ano, 2 anos e entre 5-6 anos. O desfecho primário foi o escore de QI (performance e verbal) pelo Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence Third Edition (WPSSI-III) e o escore composto de função executiva global pelo Bayley Scales of Infant Development Third Edition (BRIEF-P) entre 5-6 anos. Os desfechos secundários foram: resposta auditiva, peso, altura, CUI, TSH e T4 entre 5-6 anos.
Não houve diferença nos desfechos primários entre os dois grupos, assim como nas outras escalas utilizadas para avaliar o desenvolvimento neurológico das crianças. A presença de escore anormal na escala de WPPSI-III não diferiu entre os grupos. Não houve diferença nos desfechos secundários, na frequência de partos pré-termo, baixo peso ao nascer, e na função tireóidea materna. As crianças dos dois grupos tiveram CUI considerada suficiente. Não houve diferença na frequência de eventos adversos. Identificaram-se 2 casos de hipotireoidismo declarado no grupo do iodo no primeiro trimestre (ambos ficaram eutireoideos nos trimestres seguintes) e 8 casos de hipertireoidismo no primeiro trimestre (6 no grupo iodo e 2 no placebo), com nenhum caso nos trimestres seguintes.
As principais limitações do estudo foram o início da suplementação tardiamente no primeiro trimestre (considerando a importância dos hormônios tireoidianos maternos nas primeiras semanas de IG), avaliação CUI em amostra para avaliar a suficiência de iodo em nível individual, alta taxa de abandono (mas sem diferença significativa entre o grupo que permaneceu vs. saiu), e aumento da CUI no grupo placebo para a faixa normal a partir do segundo trimestre. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:
·         Alta taxa de abandono: 832 gestantes incluídas, apenas 330 crianças avaliadas para o desfecho primário;
·         Não houve descrição se alguma gestante recebeu tratamento para hiper ou hipotireoidismo pelo médico assistente durante o pré-natal;
·         Não houve descrição dos efeitos adversos considerados sérios (morte ou admissão hospitalar);
·         O aumento da CUI do grupo placebo pode ter sido causado pelo aumento da ingestão de iodo na dieta ou até mesmo suplementação, já que as gestantes foram instruídas da importância de iodo na gestação.

Pílula do clube: A suplementação de 200 mcg/dia de iodo em gestantes com deficiência leve de iodo foi segura, mas não trouxe benefício no neurodesenvolvimento infantil. Esse resultado foi compatível com a recomendação da OMS de que a suplementação de iodo não é justificada em mulheres que residem em países com programa efetivo de iodização do sal.

Discutido no Clube de Revista de 30/10/2017.

The Importance of Breakfast in Atherosclerosis Disease: Insights From the PESA Study

Irina Uzhova, Valentín Fuster, Antonio Fernández-Ortiz, José M. Ordovás, Javier Sanz, Leticia Fernández-Friera, Beatriz López-Melgar, José M. Mendiguren, Borja Ibáñez, Héctor Bueno, José L. Peñalvo

J Am Coll Cardiol 2017, 70(15):1833-1842

Trata-se de estudo de coorte realizado em Madrid com 4.080 funcionários do banco Santander, com objetivo de avaliar padrão de café da manhã e risco cardiovascular. O estudo incluiu homens e mulheres entre 40-54 anos; foram excluídos pacientes com doença cardíaca prévia. O consumo alimentar foi avaliado através do questionário ENRICA, que implicava em recordatório alimentar dos últimos 15 dias. Os grupos analisados foram: High Energy Breakfast (HEB), que incluía indivíduos que consumiam mais de 20% das calorias diárias totais no café da manhã; Low Energy Breakfast (LEB), que incluía indivíduos que consumiam 5-20% das calorias diárias totais no café da manhã e o Skipping Breakfast (SB), que incluía indivíduos que ingeriam menos de 5% das calorias diárias totais no café da manhã. O risco cardiovascular foi avaliado através de medidas antropométricas, hipercolesterolemia, HAS, diabetes e síndrome metabólica. Foi avaliada a presença de aterosclerose através de ultrassonografia de carótidas e escore de cálcio (tomografia computadorizada). Considerou-se haver aterosclerose quando a protrusão do lúmen arterial era > 0,5mm ou mais de 50% da espessura da íntima-média ou havia aumento difuso de > 1,5mm entre a média e a adventícia e a interface intima-lúmen. O escore de cálcio > 0 foi considerado aterosclerose. Foi utilizado modelo de regressão logística multivariada para avaliar associação de aterosclerose e padrões de café da manhã. Foi utilizada correção de Bonferroni para múltiplas comparações. Fatores como estilo de vida, varáveis clínicas e padrão socioeconômico foram incluídas no modelo se diferentes entre os grupos.
Quando comparava-se pacientes do grupo  HEB com SB observou-se um aumento da prevalência de aterosclerose não-coronariana (OR 1,55  IC95% 0,97 – 2,46) e generalizada (OR 2,57  IC95% 1,54 – 4,31) em pacientes que não tomavam café da manhã. O grupo SB se caracterizou por ter mais indivíduos do sexo masculino, mais tabagistas, com maior peso, colesterol, glicemia de jejum e maior escore de risco cardiovascular. Pacientes do grupo SB consumiam mais carne vermelha, mais gordura e menos verduras e legumes. Durante o Clube, os seguintes pontos foram discutidos:
·         Pacientes que não consumiam café da manhã apresentavam piores hábitos de vida além de múltiplos fatores de risco para a presença de aterosclerose, ou seja, havia múltiplos fatores confundidores;
·         Não consumir café da manhã foi um marcador de piores hábitos de vida e consequentemente pessoas com este hábito tinham diversos outros fatores marcadores para aterosclerose;
·         Uma limitação do estudo é que cada indivíduo era encaixado em grupo de consumo de café da manhã baseado em média de calorias pré-estabelecidas e não no seu próprio consumo calórico diário;
·         Outra limitação observada é que o desfecho avaliado era um desfecho substituto;
·         O estudo avaliou uma amostra bem específica da população, o padrão de alimentação no café da manhã varia bastante ao redor do mundo, podendo influenciar demais fatores de risco.

Pílula do Clube: Indivíduos que não consumem café da manhã parecem apresentar maior prevalência de aterosclerose avaliada por desfechos subtitutos. Não consumir café da manhã, no entanto, fazia parte de um conjunto de hábitos que caracterizavam indivíduos com padrão de vida menos saudável e, portanto, maior risco cardiovascular.


Discutido no Clube de Revista de 23/10/2017.

Efficacy and safety of once-monthly pasireotide in Cushing’s disease: a 12 month clinical trial

André Lacroix, Feng Gu, Wilson Gallardo, Rosario Pivonello, Yerong Yu, Przemysław Witek, Marco Boscaro, Roberto Salvatori, Masanobu Yamada, Libuse Tauchmanova, Michael Roughton, Shoba Ravichandran, Stephan Petersenn, Beverly M K Biller, John Newell-Price, for the Pasireotide G2304 Study Group

Lancet Diabetes Endocrinol 2017. [Epub ahead of print]

Pasireotide é um análogo de somatostatina com alta afinidade pelos receptores do subtipo 5 amplamente expressos em pacientes com corticotropinomas. Seu uso subcutâneo diário foi aprovado em 2012 para doença de Cushing em pacientes com recidiva ou sem remissão da doença. Já a formulação de liberação prolongada, com uso injetável mensal, é liberada para uso na acromegalia. Este estudo foi proposto para avaliar se o uso de pasireotide mensal é igualmente eficaz no tratamento dos pacientes com doença de Cushing sem doença controlada. Trata-se de ensaio clínico fase 3 em que 150 pacientes com doença não controlada (diagnosticada por média de cortisolúria de 24h superior a 1,5 vezes o limite superior da normalidade) foram randomizados para receber pasireotide mensal nas doses de 10 ou 30mg, seguidos por 12 meses e a partir do 4º mês de tratamento podiam ter a dose da medicação aumentada caso ainda persistissem com doença não controlada. O desfecho primário era a proporção de pacientes que atingisse a média de cortisolúria de 24h abaixo do limite superior da normalidade (LSN) no 7º mês do estudo, independente do ajuste de dose no 4º mês. O desfecho secundário principal era a proporção de pacientes que atingisse o mesmo ponto de corte sem ter realizado ajuste de dose no 4º mês de estudo. Na análise por intenção de tratar, com 7 meses de tratamento, pasireotide determinou redução da cortisolúria abaixo do LSN em 41,9% (IC95% 30,5-53,9) dos pacientes do grupo que iniciou com dose de 10mg ao mês e 40,8% (IC95% 29,7-52,7) no grupo que iniciou com a dose de 30mg ao mês. No desfecho secundário, a proporção de pacientes que atingiu o alvo esperado foi de aproximadamente 30%. A meta foi atingida mais facilmente entre os pacientes que tinham cortisolúria basal mais próxima dos limites de referência e não demonstrou diferenças entre pacientes que haviam realizado tratamento cirúrgico previamente ou não. O estudo também demonstrou redução de peso (3,4 – 6,5 Kg), pressão arterial (5mmHg) e qualidade de vida (medida pelo Cushing’s Quality of Life) em ambos os grupos. Todos os pacientes apresentaram efeitos adversos à medicação, sendo os principais hiperglicemia/diabetes e sintomas gastrointestinais. Dos pacientes que tinham glicemia basal normal, 54-68% desenvolveram diabetes. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:
·         A não inclusão de um grupo controle compromete muito a interpretação dos resultados descritos;
·         O uso de desfecho laboratorial (cortisolúria) como desfecho primário impede conclusões para a prática clínica. Apesar de haver desfechos clínicos relatados, o estudo provavelmente não teve poder para afirmar sobre estes resultados;
·         Uma grande proporção de pacientes necessitou de aumentos de dose durante o estudo, entretanto não foi claramente descrito no artigo principal com qual dose a metas foram atingidas, de forma que sobreposição de grupos deve ter ocorrido;
·         O desenvolvimento de efeitos adversos é extremamente elevado, com destaque para o surgimento de diabetes em grande proporção de pacientes

Pílula do Clube: O uso de pasireotide injetável mensal demonstrou ser capaz de reduzir cortisolúria em 40% dos pacientes com doença de Cushing não controlada, sem poder afirmar que esse resultado seja igual ou superior aos tratamentos já existentes.


Discutido no Clube de Revista de 16/10/2017.

Metformin extended-release versus immediate-release: an international, randomized, double-blind, head-to-head trial in pharmacotherapy-naïve patients with type 2 diabetes

Aggarwal N, Singla A, Mathieu C, Montanya E, Pfeiffer AFH, Johnsson E, Zhao J, Iqbal N, Bailey C

Diabetes Obes Metab 2017, Epub ahead of print

Trata-se de ensaio clínico randomizado, controlado, duplo-cego, multicêntrico com objetivo de avaliar eficácia, segurança e tolerabilidade da metformina XR na dose de 2.000 mg uma vez ao dia vs. metformina de liberação imediata (IR) 1.000 mg duas vezes ao dia em pacientes virgens de tratamento para DM tipo 2. Após 4 semanas com placebo, os pacientes foram randomizados para receber metformina XR ou IR com titulações progressivas até atingir 2000 mg por 24 semanas. Foram incluídos pacientes com DM tipo 2 sem controle (HbA1c entre 7-9,2%) com dieta e atividade física, IMC ≤ 45. Foram excluídos aqueles com história de cetoacidose, acidose lática, coma hiperglicêmico hiperosmolar não-cetótico, poliúria ou polidipsia ou emagrecimento importantes e creatinina elevada (≥ 1,5 em homens e 1,4 em mulheres). O desfecho primário foi a média de mudança da HbA1c do baseline à semana 24. Os desfechos secundários foram a mudança média da glicemia de jejum e da média diária de glicose (MDG) no mesmo período, bem como a porcentagem de pacientes atingindo HbA1c < 7% na semana 24. O estudo divide a análise dos dados em dois grupos, quais sejam: randomized dataset, em que todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose da medicação após a randomização antes do início de alguma medicação de resgate foram incluídos, e o treated dataset, que não levou em consideração a medicação de resgate.  
Dos 1.736 pacientes arrolados, 568 foram randomizados para receber metformina XR (n=283) ou metformina IR (n=285). O randomized dataset foi composto de 268 pacientes no grupo XR e 271 pacientes no grupo IR. Não houve diferença na média de HbA1c entre os grupos (XR -0,93% e IR -0,96%, IC95% entre os grupos -0,10 a 0,17), glicemia de jejum, média diária de glicose, peso, circunferência de cintura e perfil lipídico. A redução de dose por intolerância à metformina ocorreu em 37 pacientes no grupo XR e 108 pacientes no grupo IR. Não houve diferença entre os grupos na incidência de efeitos adversos; efeitos gastrointestinais foram os mais comumente relatados e levaram à interrupção do tratamento em 1,4% dos pacientes de cada grupo. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:
·         A fase de lead-in pode ter selecionado pacientes mais aderentes para continuarem o estudo;
·         Os autores não citam o que são as medicações de resgate, qual é o papel delas no estudo e quais são os critérios que permitiam aos investigadores iniciar essas medicações. Como o estudo separa dois grupos de dados com base justamente no uso dessa medicação de resgate, um maior destaque a esse elemento da intervenção deveria ter sido incluído no artigo;
·         Há no registro do estudo a menção a 4 grupos: metformina XR, placebo de metformina XR, metformina IR e placebo de metformina IR, mas o desenho do estudo, para manter o cegamento, deveria dar metformina XR + placebo de XR no grupo XR, para simular a tomada duas vezes ao dia, e apenas comprimidos ativos de metformina IR, que conforme planejado deveria ser tomado duas vezes ao dia;
·         É curioso perceber que os autores descrevem na discussão maior incidência de náusea no grupo XR, mas na tabela do suplemento e no corpo do texto não há menção se isso foi estatisticamente diferente, pois outros eventos tiveram diferença numérica na tabela e não houve ressalva a eles por parte dos autores;
·         A formulação IR teve que ser titulada com maior frequência, talvez indicando que com a introdução gradual do medicamento não haja maiores efeitos adversos.

Pílula do Clube: Ambas as formulações de metformina parecem ter a mesma eficácia e perfil de efeitos adversos, sendo a vantagem da formulação XR mais ligada à posologia de tomada única diária do que à melhor tolerabilidade. A metformina XR pode ser útil nos pacientes com dificuldades de adesão ao esquema de múltiplas tomadas diárias.


Discutido no Clube de 09/10/2017

quinta-feira, 23 de novembro de 2017

Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial

Paresh Dandona, Chantal Mathieu, Moshe Phillip, Lars Hansen, Steven C Griffen, Diethelm Tschöpe, Fredrik Thorén, John Xu, Anna Maria Langkilde, on behalf of the DEPICT-1 Investigators

Lancet Diabetes Endocrinol 2017, 5(11):864-876.

A dapagliflozina é um inibidor do cotransportador de sódio/glicose-2 (i-SGLT2) que inibe a reabsorção da glicose no túbulo contorcido proximal, aumentando sua excreção urinária e reduzindo HbA1c. Neste ECR, duplo-cego, multicêntrico, o desfecho primário foi melhora do controle glicêmico (HbA1c) com adição da dapagliflozina ao esquema de insulina de pacientes com DM1. Dentre os desfechos secundários estavam redução na necessidade total de insulina, redução de peso, e mudança na média glicêmica diária (CGM). Foram randomizados 834 pacientes para uso de dapagliflozina 5mg ou 10mg ou placebo. Os três grupos recebiam insulina conforme prescrição de médico assistente. Os critérios de inclusão foram idade 18-75 anos, DM1 mal controlado (HbA1c 7,5%-10,5% na randomização), uso de insulina por pelo menos 12 meses, peptídeo C ≤ 0,7, IMC ≥ 18,5. Os critérios de exclusão foram apresentar outras formas de diabetes, diabetes insipidus, cetoacidose no mês que precede o rastreamento, doença renal instável ou rapidamente progressiva, insuficiência hepática, neoplasia nos últimos 5 anos, história de hipoglicemias de difícil controle, já ter recebido i-SGLT2. O cálculo de amostra foi de 243 pacientes em cada braço para detectar uma diferença de 0,35% na HbA1c entre os grupos de dapagliflozina e placebo.
Um paciente não-elegível foi randomizado incorretamente e excluído da análise e os primeiros 55 pacientes foram alocados não randomicamente para os grupos intervenção por erro no sistema de randomização. Foram excluídos da análise final, mas incluídos na análise de segurança.  Assim, 778 desses pacientes foram incluídos na análise completa das análises de eficácia (dapagliflozina 5 mg: 259 vs. dapagliflozina 10mg: 259 vs. placebo: 260). Na semana 24, ambas as doses de dapagliflozina reduziram a HbA1c vs. placebo [diferença média entre o basal e a semana 24 para a dapagliflozina 5 mg vs. placebo foi -0,42% (P<0,0001) e para dapagliflozina 10 mg vs.  placebo foi -0,45% (P<0, 0001). Hipoglicemia ocorreu em 220 (79%), 235 (79%) e 207 (80%) pacientes na dapagliflozina 5 mg, dapagliflozina 10 mg e placebo, respectivamente e hipoglicemia grave ocorreu em 21 (8%), 19 (6%) e 19 (7%) pacientes, respectivamente. Cetoacidose diabética confirmada ocorreu em 4 (1%) pacientes no grupo 5 mg de dapagliflozina, 5 (2%) no grupo de dapagliflozina 10 mg e 3 (1%) no grupo placebo. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube:
  • A dapagliflozina mostrou melhora da HbA1c de forma discreta e com discutível relevância clínica. Além disso, houve perda de peso e baixo risco de hipoglicemia;
  • Eventos classificados como possível CAD foram mais frequentes nos grupos dapagliflozina, porém segundo os autores, esses casos não foram confirmados com exames laboratoriais e a maioria foi por presença de cetonas positivas na medição domiciliar. A incidência de cetoacidose não foi adequadamente descrita e pelos valores parece maior nos grupos dapagliflozina, porém não foi descrito ‘p’ deste desfecho;
  • O estudo apresenta algumas limitações: tempo do estudo (24 semanas); analises com dados imputados; exclusão de comorbidades comuns nos critérios de exclusão; não adoção de protocolo de titulação de insulina (controverso); pacientes com interesse maior (contagem de CHO), podem ter outras respostas a droga.

Pílula do Clube: Apesar de haver discreta redução de HbA1c em pacientes com DM1 em uso de insulina e dapagliflozina, sem aumento de hipoglicemias, ainda são necessários estudos que comprovem a segurança em longo prazo deste medicamento nesta população.


Discutido no Clube de Revista de 02/10/2017.

Weight and Metabolic Outcomes 12 Years after Gastric Bypass

Ted D. Adams, Lance E. Davidson, Sheldon E. Litwin, Jaewhan Kim, Ronette L. Kolotkin, M. Nazeem Nanjee, Jonathan M. Gutierrez, Sara J. Frogley, Anna R. Ibele, Eliot A. Brinton, Paul N. Hopkins, Rodrick McKinlay, Steven C. Simper, Steven C. Hunt.

N Engl J Med 2017; 377:1143-1155.


            Trata-se de estudo observacional, prospectivo, comparado a técnica de bypass gástrico a dois grupos controles, realizado em um único centro nos Estados Unidos. Todos os pacientes que visitaram o centro para cirurgia bariátrica de julho de 2000 a maio de 2016 foram arrolados, e após avaliação inicial foram divididos em grupo cirúrgico e não-cirúrgico-1 (pacientes com indicação cirúrgica que não tiveram o procedimento coberto pelo seguro de saúde). O grupo não-cirúrgico-2 foi formado a partir de amostra aleatória da população de Utah com IMC ≥ 35. Foram excluídos pacientes com história de abuso de álcool ou narcóticos, úlcera gástrica ou duodenal, infarto nos últimos 6 meses ou câncer nos últimos 5 anos. A cada visita após entrarem no estudo, dados da história, estilo de vida e medicações eram relatados e medidas clínicas realizadas. Os desfechos primários foram o percentual de perda de peso em relação ao início do estudo, bem como as taxas de incidência e remissão de DM tipo 2, hipertensão e dislipidemia entre os sobreviventes após 12 anos de seguimento. Foram desfechos secundários: qualidade de vida, mortalidade, fatores de risco para os desfechos primários ou variáveis utilizadas na definição dos desfechos primários. Os pacientes foram convidados a uma visita ao final de 12 anos e, caso não comparecessem, os dados eram coletados a partir de registros.
            Dos pacientes alocados, 418 foram submetidos à cirurgia, 417 compuseram o grupo não-cirúrgico-1 e 321 compuseram o grupo não-cirúrgico-2. Pelo menos alguns dados de seguimento após 12 anos foram obtidos para 99%, 96% e 99%, respectivamente. Dos pacientes inicialmente não operados, 35% do grupo 1 e 12% do grupo 2 foram submetidos à cirurgia no seguimento. A mudança de peso em relação ao baseline ao final de 12 anos foi de -35 kg no grupo cirúrgico, -2,9 kg no grupo não-cirúrgico-1 e 0 kg no grupo não-cirúrgico-2.  Houve remissão do diabetes em 51% dos pacientes inicialmente diabéticos ao final de 12 anos no grupo operado (OR de remissão vs. grupo não-cirúrgico-1: 8,9 [IC95% 2-40]; vs. grupo não-cirúrgico-2: 14,8 [IC95% 2,9-75,5]). A incidência de diabetes foi de 3% no grupo operado e 26% nos dois grupos controle. A taxa de remissão de hipertensão no grupo operado foi maior do que no grupo não-cirúrgico-1 (OR 5,1, IC 95% 1,7-15,6; P<0,001), sem diferença vs. grupo 2 (OR 2,4, IC95% 0,9-5,9). A mortalidade ajustada para idade e sexo, após removidos os pacientes que foram operados nos grupos inicialmente controle, foi menor no grupo cirúrgico vs. grupo 1 (OR 0,53, IC95% 0,3-0,92; P=0,02), mas semelhante vs. grupo 2 (OR 1,32 IC95% 0,7-2,51). Houve 7 casos de morte por suicídio, 5 no grupo operado e 2 no grupo não-cirúrgico 1, sendo que estes ocorreram após os pacientes também serem submetidos à cirurgia. Quando comparado aos grupos não-cirúrgicos combinados, houve mais mortes por suicídio no grupo cirúrgico. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

  • O fato de o estudo ser observacional e com grupos controle não pareados pode ter selecionado pacientes diferentes em cada grupo. Pacientes cujo seguro-saúde não pagou o procedimento podem ter status socioeconômico diferente, e padrões comportamentais que não necessariamente seriam passíveis de ajuste. O grupo não-cirúrgico-2, composto de pessoas aleatórias, provavelmente inclui pessoas menos preocupadas com o peso, uma vez que eram obesos graves que não haviam procurado tratamento cirúrgico;
  • Ao final do seguimento, a remissão do diabetes foi maior em pacientes operados, sendo as taxas proporcionalmente relacionadas ao número e ao tipo de medicação utilizada (maior naqueles sem nenhum tratamento, menor nos usuários de insulina). Provavelmente os pacientes usuários de insulina já apresentam uma reserva pancreática menor e, portanto, mesmo com a cirurgia há menor probabilidade de remissão completa da doença, embora a quantidade de medicações possa diminuir;
  • A manutenção da perda de peso claramente é melhor naqueles pacientes operados, mesmo em longo prazo;
  • A remissão da hipertensão não é tão importante quanto a do DM, possivelmente porque existem outros fatores contribuintes para o distúrbio que não dependam do peso do indivíduo nem das respostas metabólicas à ingesta de alimento;
  • Embora existam outros estudos de longo prazo, nenhum teve um número tão grande de pacientes submetido ao bypass gástrico, e a comparação entre eles pode ser prejudicada por diferenças nas técnicas operatórias;
  • Chama atenção o aumento de mortes por suicídio no grupo tratado inicialmente com cirurgia, bem como a ocorrência de casos de suicídio no grupo não-cirúrgico-1 apenas após a realização de bypass gástrico. Tal achado, apesar de já ser sugerido em estudos anteriores, reforça a importância do adequado acompanhamento psiquiátrico também após o procedimento ter sido realizado. Alguns fatores de risco já foram previamente descritos e esse desfecho merece atenção específica em futuros estudos prospectivos.

Pílula do Clube: em indivíduos obesos com IMC≥35, a cirurgia bariátrica com a técnica de bypass gástrico promoveu duradoura perda de peso associada à diminuição do risco de desenvolver DM e hipertensão, bem como remissão importante de DM em longo prazo, sendo a remissão da hipertensão bem menos relevante. Os grupos-controle não foram pareados e, portanto, fatores confundidores podem contribuir para alterar o efeito final. A associação com suicídio foi importante e merece ser analisada em estudos prospectivos com o devido cuidado.


Discutido no Clube de Revista de 25/09/2017.

Long-term Sustainability of Diabetes Prevention Approaches A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials

J. Sonya Haw, Karla I. Galaviz, Audrey N. Straus, Alysse J. Kowalski, Matthew J. Magee, Mary Beth Weber, Jingkai Wei, K. M. Venkat Narayan,...