Comentário do Clube de Revista de 21/12/2010

Effects of Evening vs Morning Levothyroxine Intake

A Randomized Double-blind Crossover Trial

Nienke Bolk, Theo J. Visser, Judy Nijman, Ineke J. Jongste, Jan G. P. Tijssen, Arie Berghout.

Arch Intern Med. 2010;170(22):1996-2003

http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/abstract/170/22/1996

            Este ECR duplo cego, randomizado e cruzado, abordou a questão do horário da administração da levotiroxina no tratamento do hipotireoidismo. Foram randomizados 105 pacientes, dos quais 90 tinham dados suficientes para análise. Os pacientes foram randomizados para receber levotiroxina antes do café da manhã ou antes de dormir. Com 3 meses de tratamento os dois grupos foram cruzados. Como resultados principais os autores apresentam uma queda média de 1,25 mUI/L no TSH dos pacientes que receberam levotiroxina à noite, bem como aumento dos níveis médios de T4 livre e T3 total. A qualidade de vida não foi diferente entre os grupos estudados.

            As seguintes limitações foram levantadas durante a discussão do Clube:

·        Não houve descrição do método de randomização e os grupos apresentaram algumas diferenças nas suas características basais.

·        Os resultados foram apresentados de forma confusa, tratando os dois grupos estudados como se fossem independentes, mas como todos os pacientes foram submetidos ao mesmo tratamento ao final dos seis meses, a interpretação dos dados ficou prejudicada.

·        Não houve avaliação de efeitos adversos ao longo do estudo.

·        As diferenças nos níveis hormonais podem ter ocorrido pela diferença entre a administração da levotiroxina e a dosagem hormonal, visto que as coletas sempre eram realizadas pela manhã (diferença de 24hs para quem tomava o medicamento de manhã e de 12hs para quem tomava à noite).

·        Estudo realizado em um único centro, com pacientes previamente controlados do hipotireoidismo.

·        Pílula do Clube: Apesar das limitações e dificuldades de interpretação dos dados deste ECR, a administração de levotiroxina à noite não parece ser inferior à administração pela manhã, podendo ser uma alternativa nos pacientes que apresentam dificuldades em aderir ao tratamento pelo horário da tomada.

Comentário do Clube de Revista de 14/12/2010

Glulisine Versus Human Regular Insulin in Combination With Glargine in

Noncritically Ill Hospitalized Patients With Type 2 Diabetes

A randomized double-blind study

Christian Meyer, Anna Boron, Elena Plummer, Marina Voltchenok,

Rosemarie Vedda

Diabetes Care 33:2496–2501, 2010

http://care.diabetesjournals.org/content/early/2010/08/27/dc10-0957.abstract

Neste ECR os autores tiveram como objetivo comparar duas insulinas de ação rápida (regular e glulisina) em pacientes com diabete melito tipo 2 durante internação hospitalar. Como insulina basal, os dois grupos utilizaram a insulina glargina. O estudo foi conduzido em um hospital de veteranos e incluiu 180 pacientes, 88 randomizados para utilização de glulisina e 92 para regular. Como resultados principais, os dois grupos apresentaram taxas semelhantes de hipoglicemias (desfecho primário) e o grupo da insulina glulisina apresentou uma discreta melhora no controle glicêmico (glicemia média de 152,6 + 66,6 vs. 160,4 + 70,8 mg/dl; p < 0,0002). Durante a discussão na última terça-feira, diversas limitações do estudo foram apontadas:

• Interrupção do estudo antes do previsto pela demora na inclusão de pacientes. Com isso, a amostra estudada (n= 180) foi de 1/3 daquela calculada (n = 565 pacientes), portanto, sem poder para avaliar diferenças em taxas de hipoglicemias.
• Inclusão de novo desfecho primário: está registrado no Clinical Trials somente hipoglicemia (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00528918?term=NCT00528918&rank=1). Na publicação do artigo foi incluído como desfecho primário também a variável controle glicêmico.
• A diferença no controle glicêmico ocorreu apenas após o 4° dia de internação, momento em que o  número de pacientes diminui de forma importante e desproporcional entre os grupos, o que pode ter levado a diferença encontrada. 
• Não fica clara a razão para tendência de internação mais prolongada no grupo “insulina regular”, nem as razões pelas quais o controle glicêmico pré-almoço e pré-jantar foram melhores no grupo glulisina (o esperado seria melhor controle pós-prandial com a glulisina e pré-prandial com a regular);
• Não cegamento dos pacientes, pois as insulinas eram administradas em tempos diferentes em relação a refeição.

Pílula do clube: Considerando-se o controle de hiperglicemia hospitalar com insulina basal e dois tipos de insulinas de ação rápida (regular vs glulisina) não há diferença nas taxas de hipoglicemias. O benefício sobre o controle glicêmico é duvidoso, tendo em vista as limitações apontadas.

Comentário do Clube de Revista de 07/12/2010

Denosumab for Prevention of Fractures

 in Postmenopausal Women with Osteoporosis

Steven R. Cummings, Javier San Marti, Michael R. McClun, Ethel S. Siris, Richard Eastell, Ian R. Reid, Pierre Delmas, Holly B. Zoog, Matt Austin, Andrea Wang, Stepan Kutilek, Silvano Adami, Jose Zanchetta, Cesar Libanati, Suresh Siddhant, and Claus Christiansen, for the FREEDOM Trial

N Engl J Med 2009; 361:756-65

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0809493

            Este ECR abordou o uso do denosumab (um anticorpo monoclonal humano contra o RANK ligante) no tratamento de mulheres com osteoporose pós-menopausa. Foram incluídas 7868 mulheres com idade entre 60-90 anos (média 72 anos) e densitometria óssea com escore T em coluna lombar ou fêmur <-2,5 (média de -2,8 na coluna, sendo 25% com fratura prévia), e randomizadas para uso de placebo ou denosumab 60 mg de 6/6 meses por 3 anos. O desfecho primário foi definido como fratura vertebral diagnosticada em radiografia utilizando os critérios de Genant. Fraturas não-vertebrais e de fêmur foram estudadas como desfecho secundário. O desfecho primário foi menor no grupo tratamento (2,3%) quando comparado como o grupo placebo (7,2%); redução absoluta de risco (RAR) de 4,9%; P < 0,001. Em relação à fratura de quadril, o grupo tratamento teve uma incidência de 0,7% contra 1,2% do grupo placebo (RAR 0,5; NNT 200 em 3 anos; p = 0,04) e de fraturas não-vertebrais (RAR 1,5; NNT 66 em 3 anos; p = 0,01).

Durante a discussão no Clube, as seguintes limitações foram levantadas:

·         Não apresentação do fluxograma de entrada e saída dos pacientes do estudo e não descrição dos pacientes perdidos (conforme recomenda o CONSORT)

·         Uso de placebo como comparador em pacientes com indicação de tratamento (população de muito alto risco para fraturas)

·         Desfecho primário radiológico (com significância clínica discutível)

·         RAR pequena para desfechos clínicos

Pílula do Clube: Pacientes de muito alto risco para fraturas devem receber tratamento. Entretanto, este ECR não esclarece qual o benefício do denosumab (uma droga nova, sem perfil de segurança de longo prazo conhecido) sobre as alternativas já disponíveis.

Comentário do Clube de Revista de 30/11/2010

Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12 064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial

Study of the Eff ectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group

Lancet 2010; 376: 1658–69

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)60310-8/abstract

            Este “novo” ensaio clínico (iniciado em 1998) compara duas doses de sinvastatina (20 mg vs. 80 mg) em uma população de muito alto risco (pacientes que haviam sofrido infarto agudo do miocárdio). Como resultado principal, o número de eventos vasculares maiores (desfecho primário) e mortalidade não foram menores no grupo que usou sinvastatina 80 mg. Já a taxa de eventos adversos (principalmente miopatia) foi 2600% maior no grupo que utilizou a dose de 80 mg. Diversas limitações foram apontadas durante o Clube:

·      Grande parte da população foi excluída antes da randomização na fase de run-in, sendo randomizada apenas ~15% da população originalmente convidada. Na fase de run-in eram excluídos os pacientes que apresentavam miopatia com uso de sinvastatina 20 mg

·      O braço comparador utilizou uma dose baixa de sinvastatina (20 mg), quando a dose mais estudada é a de 40 mg

·      Houve troca de desfecho primário durante a realização do estudo. O desfecho primário inicialmente foi definido como eventos coronarianos maiores (morte coronariana, infarto do miocárdio ou revascularização miocárdica) e foi trocado por eventos vasculares maiores (que adicionou ao desfecho anterior acidente vascular cerebral e outras revascularizações arteriais)

·      Não há descrição dos dados basais dos pacientes (tabela 1)

·      Viés de cointervenção, já que 25% dos pacientes randomizados para o grupo de sinvastatina 20 mg utilizaram alguma outra estatina no decorrer do estudo

·      Viés de interpretação: a discussão e conclusões incluem sugestão de utilização de medicamentos que não foram estudados

Pílula do Clube: em uma população de muito alto risco, o uso das doses de 20 mg  e 80 mg de sinvastatina teve efetividade semelhante na redução de eventos vasculares.

Comentário do Clube de Revista de 23/11/2010

Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Clifford J Bailey, Jorge L Gross, Anne Pieters, Arnaud Bastien, James F List

Lancet 2010; 375: 2223–33

www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)60407-2/abstract

            Este ECR estuda o dapagliflozina, um inibidor do transportador de glicose no túbulo renal para o tratamento da hiperglicemia em pacientes com DM tipo 2 não controlados somente com metformina. Como resultado, ao final de 24 semanas, os pacientes apresentaram um efeito discreto na melhora do controle glicêmico: redução absoluta na HbA1c de 0,3% no grupo placebo; 0,67% no grupo dapagliflozina 2,5 mg; 0,70% dapagliflozina 5 mg e 0,84% dapagliflozina10 mg (redução no ΔHbA1c de dapaglifozina vs placebo de ~0,4% - estatisticamente significativo, clinicamente pouco relevante). Durante a discussão algumas limitações foram levantadas:

·      Infecções urinárias não confirmadas por culturas; ocorrência não estratificada por sexo;

·      Desfecho primário utilizado é desfecho substituto (HbA1c);

·      Seguimento curto para avaliação de efetividade e segurança;

·      Ausência de um braço com droga ativa a ser comparada à dapagliflozina (ex. sulfoniluréia) diretamente como segunda droga no tratamento do DM;

·      Patrocínio da indústria farmacêutica responsável pela fabricação do medicamento em todas as fases do estudo, desde o seu desenho até a publicação do artigo;

·      Pelas razões acima o estudo foi considerado um estudo “pré-clínico”, havendo necessidade de estudo de longa duração, contra droga ativa, com desfechos clínicos (para efetividade e segurança).