Comentário do Clube de Revista de 23/08/2011

Selenium and the Course of Mild Graves’ Orbitopathy

Claudio Marcocci, George J. Kahaly, Gerasimos E. Krassas, Luigi Bartalena, Mark Prummel, Matthias Stahl, Maria Antonietta Altea, Marco Nardi, Susanne Pitz, Kostas Boboridis, Paolo Sivelli, George von Arx, Maarten P. Mourits, Lelio Baldeschi, Walter Bencivelli,  and Wilmar Wiersinga for the European Group on Graves’ Orbitopathy

N Engl J Med 2011;364:1920-31.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1012985

Neste ECR, os autores avaliaram o uso de selênio em pacientes com Doença de Graves e oftalmopatia leve. Para isso 159 pacientes foram randomizados para receber selênio (100 mcg duas vezes por dia), pentoxifilina (600 mg duas vezes por dia) ou placebo por 6 meses. Os desfechos primários foram avaliação oftalmológica da atividade da oftalmopatia e nível de qualidade de vida (avaliada através de um questionário específico). Os pacientes que foram randomizados para o uso de selênio apresentaram melhora em ambos os desfechos, quando comparados com o grupo placebo e com o grupo pentoxifilina, sendo que esta última não apresentou nenhum efeito. Não foram registrados efeitos adversos nos pacientes em uso de selênio durante o estudo. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Nos três grupos a maioria dos pacientes estava em uso de medicamentos antitireoideanos (76, 68, 73%) o que pode ter influenciado nos resultados;
• Apesar de ser descrito como um desfecho secundário nos métodos, não houve descrição do resultado para diplopia;
• Não foi utilizado o princípio intention to treat para análise dos dados.

Pílula do Clube: em pacientes com Doença de Graves e oftalmopatia leve o uso de selênio melhora paramêtros objetivos de avaliação oftalmológica e qualidade de vida dos pacientes.

Comentário do Clube de Revista de 16/08/2011

Soy Isoflavones in the Prevention of Menopausal Bone Loss and Menopausal Symptoms

A Randomized, Double-blind Trial

Silvina Levis, Nancy Strickman-Stein, Parvin Ganjei-Azar, Ping Xu, Daniel R. Doerge, Jeffrey Krischer.

Arch Intern Med, 2011; 171(15):1363-1369.

http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/short/171/15/1363

            O efeito das isoflavonas sobre a densidade mineral óssea foi o objeto deste ECR. Para isso os autores randomizaram 248 mulheres com idade de 45 a 60 anos, menopausa há pelo menos 5 anos e densitometria com escore T em coluna maior ou igual a -2,0, para receber isoflavona 200 mg por dia ou placebo. O desfecho primário foi definido como mudança na densidade mineral óssea após dois anos de seguimento. Em relação a este desfecho, não houve diferença entre os dois grupos na coluna (−2,0% vs. −2,3%), em fêmur total (−1,2% vs. −1,4%), ou colo femoral (−2,2% vs. −2,1%). Em relação aos sintomas de menopausa (desfecho secundário), houve piora destes no grupo recebendo isoflavona. Durante a discussão de terça-feira, as seguintes observações foram feitas:

• As perdas nos dois grupos foram importantes, chegando a 19% no grupo isoflavona e 34% no grupo placebo. Estas perdas não foram descritas e limitam muito a interpretação dos resultados do estudo;
• Cerca de 50% dos pacientes apresentavam deficiência de vitamina D e não há descrição se a mesma foi tratada durante o estudo;
• A alta taxa de abandono do estudo pode estar relacionada à ausência de eficácia do tratamento, permanecendo no estudo somente aqueles pacientes com alguma resposta ao tratamento.

Pílula do Clube: O uso de isoflavonas em mulheres pós-menopáusicas não aumenta a massa óssea e não alivia os fogachos. Essa conclusão tem limitações, devido aos problemas metodológicos acima descritos.

Comentário do Clube de Revista de 09/08/2011

Co-stimulation modulation with abatacept in patients with recent-onset type 1 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Tihamer Orban, Brian Bundy, Dorothy J Becker, Linda A DiMeglio, Stephen E Gitelman, Robin Goland, Peter A Gottlieb, Carla J Greenbaum, Jennifer B Marks, Roshanak Monzavi, Antoinette Moran, Philip Raskin, Henry Rodriguez, William E Russell, Desmond Schatz, Diane Wherrett, Darrell M Wilson, Jeffrey P Krischer, Jay S Skyler and the Type 1 Diabetes TrialNet Abatacept Study Group

Lancet 2011; 378: 412–19.

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(11)60886-6/abstract

            Neste ECR duplo cego, em paralelo, foi testado o efeito do uso de abatacept (um anticorpo monoclonal contra os linfócitos T, especificamente CD 80 e CD 86) sobre o metabolismo glicêmico em pacientes com diabete melito tipo 1 diagnosticado recentemente (100 dias antes da randomização). O abatacept foi infundido nos dias 1, 14, 28 e depois mensalmente. Foi utilizado um teste de tolerância com refeição mista (mixed-meal tolerance test) com dosagem de peptídeo C como desfecho primário. 112 pacientes foram randomizados (77 para uso de abatacept e 35 para uso de placebo) e o desfecho primário (área sob a curva do peptídeo C após teste de tolerância) apresentou valores 59% maiores no grupo randomizado para abatacept (0,378 nmol/L vs. 0,238 nmol/L, p=0,0029). Este resultado não foi mantido ao longo do tempo. Durante a discussão do Clube de Revista os seguintes pontos foram abordados:

• Os pacientes incluídos apresentavam comprometimento importante da secreção insulínica à entrada no estudo (medido através dos níveis de peptídeo C);
• O desfecho primário escolhido pelos autores é de importância fisiopatológica (níveis de peptídeo C), não possuindo importância clínica direta;
• Os pacientes apresentaram diferença nos níveis de HbA1c durante o estudo, porém já apresentavam diferença no momento da randomização;
• Os efeitos adversos foram mais comuns no grupo abatacept e provavelmente não houve diferença significativa pelo pequeno número de pacientes incluído do estudo.

Pílula do Clube: O abatacept parece melhorar a secreção de peptídeo C em pacientes com DM tipo 1 recém diagnosticado, porém este efeito carece de significância clínica e não é mantido em longo prazo. 

Comentário do Clube de Revista de 02/08/2011

Effect of Diacerein on Insulin Secretion and Metabolic Control in Drug-Naïve Patients With Type 2 Diabetes

A randomized clinical trial

Maria G. Ramos-Zavala, Manuel González-Ortiz, Esperanza Martínez-Abundis, José A. Robles-Cervantes, Roberdo González-Lopez, Nestor J. Santiago Hernández.

Diabetes Care 2011, 34:1591–1594.

http://care.diabetesjournals.org/content/early/2011/05/20/dc11-0357.abstract

Neste ECR o efeito do medicamento diacereína (anti-inflamatório utilizado em doenças osteoarticulares) foi avaliado na secreção de insulina e controle metabólico de pacientes com DM tipo 2. Foram randomizados 40 pacientes virgens de tratamento para uso de diacereína (50 mg uma vez por dia por 15 dias e depois 50 mg duas vezes por dia) ou placebo. O desfecho primário avaliado pelos autores foi a mudança na hemoglobina glicada com o tratamento. Todos os pacientes foram também submetidos a clamp euglicêmico/hiperinsulinêmico. Como resultado principal, ao final de dois meses, os pacientes randomizados para o tratamento ativo tiveram níveis mais baixos de hemoglobina glicada: 8,3 vs. 7,0; P=0,001. Além disso, houve melhora da secreção de insulina e da sensibilidade à insulina na avaliação pelo clamp nos pacientes randomizados para o tratamento ativo. Durante a discussão do Clube de Revista as seguintes considerações foram feitas: 

• O número pequeno de pacientes (n=40) pode levar a diversos vieses como diferenças no início do estudo que não foram significativas pelo pequeno número de pacientes;
• O tempo de seguimento foi curto (2 meses) para avaliação de um medicamento que será utilizado de forma contínua em uma doença crônica como o DM;
• O desfecho primário utilizado pelos autores (hemoglobina glicada) é um desfecho substituto e não há qualquer avaliação de complicações crônicas do DM ao longo do estudo;
•  Não houve descrição/avaliação de cointervenções durante o período do estudo;
• Elevada taxa de eventos adversos gastrintestinais no grupo diacereína, que pode ter levado a perda de peso neste grupo (não há descrição do peso dos pacientes no decorrer do estudo).

Pílula do Clube: Quando utilizada por 2 meses, diacereína parece ter efeito benéfico sobre o controle glicêmico em pacientes com DM tipo 2. Entretanto, visto que não há dados de efetividade e segurança a longo prazo, este estudo não permite que o medicamento seja incorporado na prática clínica.

Comentário do Clube de Revista de 26/07/2011

Lack of bone metabolism side effects after 3 years of nasal topical steroids in children with allergic rhinitis

Ozkaya Emin, Mete Fatih, Dibek Emre, Samanci Nedim

J Bone Miner Metab 2011, Feb 17. [Epub ahead of print] http://www.springerlink.com/content/h7424v5611613161/

            Neste estudo observacional e retrospectivo, os autores avaliaram o efeito do uso de corticosteroides nasais sobre o metabolismo de crianças com rinite alérgica. Para isso foram avaliadas 230 crianças com uso passado de budesonida intranasal por pelo menos 3 anos e 140 controles (crianças com rinite alérgica, mas sem uso prévio de corticoide). Todas foram avaliadas com densitometria óssea e marcadores de remodelamento ósseo. Como resultado os autores demonstraram não haver diferença em densidade mineral óssea ou marcadores do metabolismo ósseo. Durante a discussão do Clube de Revista, os seguintes pontos foram levantados:

• A não descrição da população das quais as amostras de crianças estudadas foram selecionadas limita a aplicação dos resultados do estudo;
• Não foram avaliados/descritos outros fatores de confusão como ingesta de cálcio, suficiência de vitamina D;
• O estudo não apresentava seguimento das crianças, o que seria importante neste cenário, uma vez que o uso destes medicamentos pode ter consequências longo prazo.

Pílula do Clube: Neste estudo o uso de corticosteroides inalatórios não apresentou associação com menor densidade mineral óssea, porém o seu desenho não permite afastar este efeito adverso.

Comentário do Clube de Revista de 19/07/2011

Effect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial

Simon J Griffi n, Knut Borch-Johnsen, Melanie J Davies, Kamlesh Khunti, Guy E H M Rutten, Annelli Sandbæk, Stephen J Sharp, Rebecca K Simmons,

Maureen van den Donk, Nicholas J Wareham, Torsten Lauritzen

Lancet 2011; 378: 156–67.

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(11)60698-3/abstract

            Neste ECR pragmático, multicêntrico, foi avaliado o impacto de intervenção múltipla sobre fatores de risco em desfechos cardiovasculares de pacientes com DM tipo 2 diagnosticados por rastreamento populacional (diagnóstico precoce de DM2). Foram randomizados 3055 pacientes, com idade média de 60 anos. O desfecho primário foi definido como primeiro evento (mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, AVC não fatal, revascularização e amputação não traumática). Como resultado principal, o grupo tratamento intensivo apresentou taxa de eventos cardiovasculares similares ao grupo controle (7,2% vs. 8,5%; RR 0,83 IC95% 0,65-1,09). A taxa de mortalidade total também foi semelhante nos dois grupos (6,2% vs. 6,7%; RR 0,91 IC95% 0,69-1,21). Durante a discussão do Clube de Revista, os seguintes pontos foram levantados:

• Apesar de haver diferença estatística no controle dos fatores de risco entre os dois grupos (hemoglobina glicada, dislipidemia e pressão arterial); o grupo de controle usual apresentava excelente controle destes fatores;
• O grupo intervenção apresentava uma maior prevalência de doença cardiovascular prévia (9,7% vs. 8%);
• A baixa taxa de eventos do estudo (a amostra foi calculada para 3% de eventos ao ano para um poder de 90% e foram observados cerca de 1,6% eventos ao ano) pode ocasionar um erro beta.

Pílula do Clube: com este estudo, pela diferença pequena nos níveis de controle encontrados entre os grupos, não há como definir se o manejo intensivo dos fatores de risco cardiovasculares em pacientes com DM tipo 2 diagnosticados por rastreio acarreta em diminuição dos eventos cardiovasculares.

Comentário do Clube de Revista de 12/07/2011

Early versus Late Parenteral Nutrition in Critically Ill Adults

Michael P. Casaer, Dieter Mesotten, Greet Hermans, Pieter J. Wouters, Miet Schetz, Geert Meyfroidt, Sophie Van Cromphaut, Catherine Ingels, Philippe Meersseman, Jan Muller, Dirk Vlasselaers, Yves Debaveye, Lars Desmet, Jasperina Dubois, Aime Van Assche, Simon Vanderheyden, Alexander Wilmer and Greet Van den Berghe.

N Engl J Med 2011

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1102662

            Neste ECR, pacientes internados em unidade de tratamento intensivo foram randomizados para receber nutrição parenteral de forma precoce ou tardia com a finalidade de complementar a nutrição enteral. Foram incluídos 2312 pacientes no grupo precoce (nutrição parenteral iniciada em até 48 horas após a internação na UTI) e 2328 pacientes no grupo tardio (nutrição parentereal não era iniciada antes do dia 8). Além disso, todos os pacientes recebiam insulina em infusão contínua (protocolo para manter euglicemia). Em relação ao desfecho primário (tempo de permanência na UTI), houve aumento do tempo de internação nos pacientes randomizados para o grupo precoce (4 vs 3 dias; p=0,02). Nos desfechos secundários, o grupo de início tardio teve aumento da chance de ter alta vivo da UTI e do hospital, menor taxa de infecções na UTI, de colestase e redução dos custos relacionados aos cuidados. Durante a discussão do Clube de Revista, os seguintes pontos foram levantados:

• Apesar do grande número de pacientes e do delineamento adequado, o impacto da intervenção foi pequeno, provavelmente pela complexidade/heterogeneidade dos pacientes incluídos;
• Os resultados do estudo apresentam validade externa limitada uma vez que o uso do protocolo de infusão de insulina utilizado por este grupo (Van der Berghe et al.) nunca teve seus resultados replicados em outros grupos.

Pílula do Clube: O uso de nutrição parenteral precoce apresentou piores desfechos quando comparado o uso tardio. Estes achados representam uma mudança de paradigma frente as práticas atuais vigentes em nosso meio.

Comentário do Clube de Revista de 05/07/2011

The eff ects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomized placebo-controlled trial

Colin Baigent, Martin J Landray, Christina Reith, Jonathan Emberson, David C Wheeler, Charles Tomson, Christoph Wanner, Vera Krane, Alan Cass,Jonathan Craig, Bruce Neal, Lixin Jiang, Lai Seong Hooi, Adeera Levin, Lawrence Agodoa, Mike Gaziano, Bertram Kasiske, Robert Walker, Ziad A Massy, Bo Feldt-Rasmussen, Udom Krairittichai, Vuddidhej Ophascharoensuk, Bengt Fellström, Hallvard Holdaas, Vladimir Tesar, Andrzej Wiecek, Diederick Grobbee, Dick de Zeeuw, Carola Grönhagen-Riska, Tanaji Dasgupta, David Lewis, William Herrington, Marion Mafh am, William Majoni, Karl Wallendszus, Richard Grimm, Terje Pedersen, Jonathan Tobert, Jane Armitage, Alex Baxter, Christopher Bray, Yiping Chen, Zhengming Chen, Michael Hill, Carol Knott, Sarah Parish, David Simpson, Peter Sleight, Alan Young, Rory Collins, on behalf of the SHARP Investigators*

Lancet 2011; 377: 2181–92.

www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(11)60739-3/abstract

Neste ECR, 9270 pacientes com IRC foram randomizados para receber tratamento com sinvastina 20 mg + ezetimibe 10 mg ou placebo. Estes pacientes não apresentavam história prévia de cardiopatia isquêmica e cerca de 30% estavam terapia de substituição renal. O desfecho primário do estudo foi definido como evento aterosclerótico maior (IAM não fatal, morte coronariana, AVC não hemorrágico ou qualquer procedimento de revascularização). Como resultado principal, os pacientes randomizados para tratamento ativo apresentaram uma redução de 17% no desfecho primário (11,3 vs. 13,4%; RR 0,83 95% IC 0,74-0,94; P=0,0021). Esta diferença foi principalmente em função da redução das taxas de AVC não hemorrágico e revascularização, não havendo diminuição de IAM não-fatal ou morte. Durante a discussão de terça-feira, os seguintes pontos foram abordados:

• A ausência de grupo com controle ativo (sinvastatina) como comparador limita os resultados do estudo (houve grupo sinvastatina, mas com seguimento de apenas 1 ano, e com número reduzido de pacientes);
• Durante o estudo foi feita uma segunda randomização em um ano e neste primeiro ano os pacientes usaram sinvastatina ou sinvastina+ezetimibe, ocasionando um viés de cointervenção (no caso, conservador);
• Durante o estudo ouve mudança do desfecho primário na descrição dos tipos de AVC;
• Durante o estudo 33% dos pacientes descontinuaram o tratamento;
• Não foram descritas as perdas de seguimento;
• Uso de desfecho combinado, com a diferença encontrada sendo principalmente as custas de desfechos menos graves.

Pílula do Clube: em pacientes com IRC o uso de sinvastina 20 mg + ezetimibe 10 mg pode diminuir a taxa de eventos cardiovasculares, principalmente AVCs não hemorrágicos e terapias de revascularização quando comparado com uso de placebo.