Comentário do Clube de 20/01/2014

Lower risk of cardiovascular events in postmenopausal women taking oral estradiol compared with oral conjugated equine estrogens

Smith NL, Blondon M, Wiggins KL, Harrington LB, van Hylckama Vlieg A, Floyd JS, Hwang M, Bis JC, McKnight B, Rice KM, Lumley T, Rosendaal FR, Heckbert SR, Psaty BM

JAMA Intern Med 2014, 174:25-31.

http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1741892

Este estudo de caso-controle teve como objetivo comparar a incidência de AVC isquêmico, IAM e eventos trombóticos em pacientes recebendo terapia hormonal com estradiol oral ou estrogênios equinos conjugados (EEC). Para isso foram analisados os dados de mulheres menopáusicas participantes do estudo Heart and Vascular Health Study, estudo caso-controle de incidência de eventos cardiovasculares em homens e mulheres de 30-79 anos. Os casos foram definidos como aquelas mulheres com novos eventos trombóticos (TVP ou TEP), IAM ou AVC isquêmico. Os eventos foram identificados usando o código CID-9 para alta hospitalar e visitas a departamentos de urgência, e os diagnósticos posteriormente revisados pelos pesquisadores. Os controles incluíam aquelas mulheres sem histórico de eventos. Todas as participantes do estudo (casos e controles) estavam em uso de EEC ou estradiol oral e não poderiam estar em uso de anticoagulantes. O uso de terapia hormonal foi acessado através de banco de dados do estudo base, sendo que de 2003 a 2005 foi mais prescrito EEC e a partir de então estradiol via oral, e após isso as participantes foram encorajados a mudar de uma medicação para outra. Porém, 87% mantiveram o estrógeno prescrito inicialmente. Uma subamostra de participantes coletou sangue para cálculo do potencial trombótico. Foi realizado teste estatístico de regressão logística múltipla para cálculo do desfecho, havendo ajuste para potenciais confundidores, incluindo dose de estrógeno em uso. De janeiro de 2003 a dezembro de 2009 ocorreram 68 casos de eventos trombóticos, 67 de IAM e 48 de AVC isquêmico; 201 controles foram avaliados. O risco de eventos trombóticos foi maior nas mulheres que utilizavam EEC em comparação com as que usavam estradiol oral (OR, 2.08; 95% CI, 1.02-4.27; P = 0.045), não ocorrendo o mesmo com o risco de IAM ou AVC isquêmico (OR 1.87; 95%CI, 0.91-3.84; P = 0.09 e OR 1.13; 95% CI, 0.55-2.31; P = 0.74, respectivamente). O potencial trombótico foi 68% maior nas pacientes em uso de EEC vs. estradiol oral (OR 1,68, IC 1,24-2,28, p < 0,01). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• As limitações inerentes aos estudos observacionais de forma geral devem ser consideradas;
•  A “validação” (através de medida do potencial trombótico) da hipótese pré-determinada de que haveria maior risco de eventos trombóticos na pacientes em uso de EEC reforça os achados do estudo;
• Há necessidade de se realizar ensaio clínico randomizado com estradiol oral e desfechos trombóticos e cardiovasculares, já que os grandes estudos como o WHI e o HERS comparavam EEC com placebo.

Pílula do Clube: Neste estudo observacional, mulheres menopáusicas em uso de EEC apresentaram um risco maior de incidência de eventos trombóticos comparadas às em uso de estradiol oral, achados reforçados biologicamente pelo cálculo de maior protencial trombótico com o uso de EEC vs estradiol oral.

Comentário do Clube de Revista de 13/01/2014

Stenting and Medical Therapy for Atherosclerotic Renal-Artery Stenosis

The CORAL Investigators

NEJM 2014; 370:13-22

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1310753

            Neste ensaio clínico randomizado foi avaliado o efeito da angioplastia com stent em pacientes com estenose aterosclerótica da artéria renal. Para isso, 947 pacientes com estenose (80-99% de diâmetro / 60% de extensão) de artéria renal e HAS não controlada ou perda de função renal foram randomizados para tratamento clínico otimizado + stent na artéria renal ou tratamento clínico otimizado exclusivamente. Os critérios de exclusão foram creatinina > 4mg/dL, rim a ser revascularizado < 7cm de comprimento e opção do médico assistente. O desfecho principal foi um composto de desfechos cardiovasculares e renais (morte, IAM, AVC, terapia de substituição renal ou piora em 30% da função renal). O protocolo teve que ser alterado por dificuldades no número de participantes, estendendo-se o seguimento. As análises foram realizadas por intenção de tratar e o seguimento médio foi de 43 meses. A incidência do desfecho primário não diferiu entre os grupos (HR 0,94; IC95% 0,76 - 1,17; P=0.58), bem como os diferentes componentes do desfecho primário analisados separadamente. Não foi encontrada diferença entre os diferentes subgrupos analisados. A PA sistólica foi menor no grupo stent ao final do estudo (−2,3 mmHg; IC95% −4,4 - −0,2; P = 0.03). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Foram incluídos apenas pacientes com estenose de etiologia aterosclerótica, idade média de 70 anos e doença estável, dado importante para generalização dos dados;
• A população incluída no estudo pode não representar exatamente a população alvo para o procedimento, pois a definição de HAS não controlada utilizada para inclusão dos pacientes no estudo (PA não controlada com uso de pelo menos 2 antihipertensivos) foi diferente da tradicionalmente utilizada;
•  Várias alterações no desenho foram realizadas durante o estudo, pela baixa velocidade de inclusão dos pacientes. Essas alterações foram claramente descritas e o tempo de seguimento foi prorrogado, porém o novo poder do estudo não foi apresentado.

Pílula do Clube: Os resultados deste estudo reforçam os de estudo prévios que haviam avaliado desfechos substitutos, mostrando que não há benefício na revascularização de pacientes estáveis com estenose da artéria renal de origem aterosclerótica. 

Comentário do Clube de Revista de 06/01/2014

Calcium intake and risk of primary hyperparathyroidism in women: prospective cohort study

Julie M Paik, Gary C Curhan and Eric N Taylor

BMJ 2012, 345:e6390.

http://www.bmj.com/content/345/bmj.e6390

Esse estudo de coorte com 58.354 enfermeiras americanas de 30 a 55 anos provenientes do Nurses’ Health Study I (total de participantes 121.700) avaliou o risco de hiperparatireoidismo associado com a ingestão de cálcio. A hipótese era que baixa ingestão de cálcio seria um estímulo crônico sobre as paratireóides, podendo causar mutação somática que levaria à proliferação monoclonal, originando adenoma de paratireóide e hiperparatireoidismo primário. As participantes estavam sendo acompanhadas desde 1986 através de questionários bianuais sobre estilo de vida e identificação de doenças, sendo que os questionários de 2006 e 2008 tinham perguntas específicas sobre hiperparatireoidismo. Foram incluídas nas análises apenas as participantes que responderam estes questionários. Diários de frequência alimentar previamente validados foram usados a fim de quantificar a ingestão de cálcio bem como o uso de multivitamínicos, suplementações de vitamina D e outros componentes. Após a identificação de casos de hiperparatireoidismo primário nos questionários, a diferenciação entre casos de doença primária e secundária foi feita através de revisão de prontuários médicos. O diagnóstico de hiperparatireoidismo primário era confirmado quando havia exame anátomo-patológico compatível com adenoma ou quando cálcio total fosse ≥ 10.6 mg/dl e PTH ≥ 50 pg/ml. Eram excluídos casos de hiperparatireoidismo prévio ao início do estudo. Foram identificados 277 casos da doença ao longo de 22 anos de seguimento (1986 a 2008). Após ajuste para idade, IMC, raça e outras variáveis, o risco relativo de hiperparatireoidismo primário foi de 0,56 (IC95% RR 0,37-0,86 p= 0,009) no grupo de maior ingestão dietética de cálcio (média de 1.070 mg/dia) comparado ao grupo de menor ingestão (média de 443 mg/dia). Quando analisadas mulheres que consumiam > 500 mg/dia de cálcio em suplementos comparadas às que não realizavam essa suplementação, o risco relativo foi de 0,41 (IC95% RR 0,29-0,60). A associação entre o aumento do consumo de cálcio e redução do risco de hiperparatireoidismo primário permaneceu significativa quando a análise foi ajustada para: pacientes que realizavam ou não exames laboratoriais rotineiramente; idade (<65 anos versus ≥ 65 anos); estado menopausal e uso de terapia hormonal; níveis de consumo de vitamina D (acima versus abaixo da média de consumo de vitamina D) e consumo cumulativo de cálcio. Durante o clube, os seguintes pontos foram discutidos:

• Não é possível generalizar os resultados encontrados nesse estudo, pois a população do mesmo corresponde a mulheres e em sua grande maioria brancas;
• Este é o primeiro estudo a avaliar a associação entre hiperparatireoidismo primário e consumo de cálcio, devendo estes resultados serem repetidos em outros estudos e populações.

Pílula do Clube: Em mulheres, o aumento do consumo dietético, suplementar ou combinado de cálcio está independentemente associado à redução do risco de surgimento de hiperparatireoidismo primário.

Comentário do Clube de Revista de 16/12/2013

Are Metabolically Healthy Overweight and Obesity Benign Conditions?: A Systematic Review and Meta-analysis

Caroline K. Kramer, Bernard Zinman and Ravi Retnakaran

Ann Intern Med. 2013;159(11):758-769

http://annals.org/article.aspx?articleid=1784291

Esta revisão sistemática de estudos observacionais foi realizada visando avaliar a associação entre status metabólico, diferentes estados nutricionais (normal, sobrepeso e obeso) e mortalidade. Foram selecionados estudos de coorte e estudos transversais que avaliaram mortalidade geral e/ou eventos cardiovasculares e possibilitassem a divisão dos indivíduos em grupos metabolicamente saudável ou doente e peso normal, sobrepeso ou obesidade. Foram incluídos 8 estudos de coorte e 4 estudos transversais, totalizando 61386 indivíduos. Na meta-análise, o grupo com peso normal e metabolicamente saudável foi considerado grupo controle. Dentre os resultados, destaca-se o aumento de risco de eventos no grupo obeso/metabolicamente saudável (RR 1,24 IC95% 1,02-1,55) quando analisados apenas estudos de seguimento longo (>10 anos) e a ausência de risco no grupo sobrepeso/metabolicamente saudável, tanto considerando todos os estudos, como os de maior seguimento. O grupo peso normal/metabolicamente doente também apresentou aumento de risco (RR 3,14; IC95%, 2,36-3,93), taxa de eventos comparável a encontrada no grupo obeso/metabolicamente doente (RR 2,65; IC95% 2,18-3,12). A taxa de heterogeneidade para a análise dos obesos/metabolicamente saudáveis não foi elevada (I² 33,6%, P=0,08) e não foi detectado viés de publicação. Durante a discussão do Clube de Revista os seguintes pontos foram:

• A busca pareceu ter sido adequadamente conduzida e os termos utilizados são claramente apresentados;
• A qualidade dos estudos selecionados foi muito boa;
• A definição de metabolicamente doente foi bastante semelhante entre os grupos, sendo usados os critérios de síndrome metabólica (IDF ou ATP III) na maioria dos estudos;
• O principal resultado (aumento de risco em obesos/metabolicamente saudáveis) foi identificado apenas em estudos de longo seguimento, uma sub-análise definida a priori;
• Em algumas análises a heterogeneidade foi alta, e mesmo explorando-a sistematicamente, não foi completamente explicada;
• Não foi possível ajustar as análises para tabagismo e uso de medicações (estatinas).

Pílula do Clube: O presente estudo reforça a obesidade como marcador de risco para a ocorrência de eventos cardiovasculares e mortalidade, mesmo em indivíduos metabolicamente “saudáveis”.

Comentário do Clube de Revista de 09/12/2013

Association of Nut Consumption with Total 

and Cause-Specific Mortality

Bao Y, Han J, Hu FB, Giovannucci EL, Stampfer MJ, 

Willett WC, Fuchs CS

N Engl J Med. 2013 Nov 21;369(21):2001-2011

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1307352

Este estudo teve como objetivo avaliar a associação do consumo de nozes com mortalidade total e mortalidade por causa específica. Foram avaliadas duas coortes prospectivas independentes: Nurses’ Health Study (NHS; 1980–2010; inclusão apenas de enfermeiras) e Health Professionals Follow-up Study (HPFS; 1986-2010; inclusão apenas de homens profissionais de saúde). A taxa de seguimento de ambas as coortes foi maior que 90%. Após exclusão de participantes com história de câncer, cardiopatia ou AVC, bem como daqueles sem dados sobre consumo de nozes, medidas antropométricas e atividade física, foram analisados 76.464 mulheres do NHS e 42.498 homens do HPFS. O consumo de nozes foi avaliado por um questionário validado de frequência alimentar no basal e atualizado a cada 2 a 4 anos. Durante seguimento de 3.038.853 pessoas-ano, houve 27.429 mortes (16.200 mulheres e 11.229 homens). O consumo de nozes foi inversamente associado com mortalidade total tanto entre homens quanto entre mulheres. Comparativamente com participantes que nunca consumiam nozes, o HR agrupado e ajustado para múltiplos fatores de risco foi de 0,93 (IC95% 0,90-0,96) quando consumo menor que 1x por semana, 0,89 (IC95% 0,86-0,93) quando consumo 1x por semana, 0,87 (IC95% 0,83-0,90) quando consumo 2 a 4x por semana, 0,85 (IC95% 0,79-0,91) quando consumo 5 a 6x por semana e 0,80 (IC95% 0,73-0,86) quando consumo 7x ou mais por semana (P < 0,001 para tendência). A associação encontrada se manteve em todas as análises de sensibilidade realizadas, bem como na análise de subgrupos (incluindo análise separada do consumo de amendoim e outras nozes). Associações inversamente significativas foram observadas entre consumo de nozes e morte por câncer (P para tendência = 0,03), por doença cardiovascular (P < 0,001) e por doença respiratória (P = 0,005). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Os participantes que consumiam mais nozes tinham mais chance de serem ativos e não tabagistas, de usar multivitamínicos e de consumir mais frutas, vegetais e álcool em quantidade moderada. Dessa forma, mesmo considerando-se esses ajustes na análise estatística, o consumo de nozes poderia apenas fazer parte de um estilo de vida mais saudável;
• A hipótese de causalidade reversa (pessoas doentes não consumiriam nozes) é uma possível explicação para os achados;
• O consumo de nozes foi verificado por auto relato, sem ser realizado controle objetivo (uso de biomarcadores, por exemplo);
• Não houve descrição do método de preparo das nozes;
• Não foi controlado o nível socioeconômico nas análises multivaridas e este é um fator associado a presença de doença cardiovascular;
• Visto o estudo ser observacional, não é possível estabelecer relação de causa e efeito.

Pílula do clube: Na análise de duas coortes grandes e independentes, a frequência do consumo de nozes foi inversamente associada com mortalidade total e mortalidade causa-específica. 

Comentário do Clube de Revista de 02/12/2013

Long-term Drug Treatment for Obesity – a systematic and Clinical Review

Susan Z. Yanovski, Jack A, Yanovski.

JAMA 2014, 311:74-86.

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1774038

Nesta revisão sistemática, foram pesquisados estudos em inglês no Pubmed até 15/09/2013, que avaliassem o uso de drogas aprovadas para tratamento de obesidade nos EUA. Foram incluídos ensaios clínicos placebo-controlados randomizados (ECRs) ou meta-análises com seguimento mínimo de um ano que incluíssem redução de peso como desfechos, que tivessem pelo menos 50 participantes por grupo, com análise por intention-to-treat e com perdas menores do que 50%. Quanto ao uso de orlistat, foram analisados dados de 15 ECRs (5.006 pacientes em uso de orlistat vs. 4.555 em uso de placebo). Em um ano, com a dose de 120 mg 3x/dia, o orlistat levou a redução de peso ≥ 5% em 35–75% dos pacientes vs. 45% no placebo, e ≥ 10% em 14–41% vs. 20,8% no placebo. No primeiro ano, a redução média de peso foi de cerca de 3,1% e em 2 anos de cerca de 3,3%. Em relação ao uso da lorcaserina, foi incluída uma meta-análise (3 ECRs; 3.350 pacientes em uso de lorcaserina vs. 3.288 em uso de placebo) com dose 10mg 2x/dia. Em um ano, a redução ≥ 5% do peso inicial foi alcançada em 37-47% vs. 16–25% no placebo e ≥ 10% do peso inicial em 17–23% vs. 4–10% no placebo. A redução média de peso foi de cerca de 3,2% em 1 ano e cerca de 5,6% em 2 anos. Considerando o uso de fentermina (F) + topiramato (T), foi encontrado 1 ECR no qual 488 pacientes receberam a dose F 7,5 mg + T 46 mg; 1.479 receberam F 15 mg + T 92 mg; e 1.477 receberam placebo. No primeiro ano, a redução ≥ 5% do peso inicial foi de 47-67% vs. 17–25% no grupo controle. Em relação à redução ≥ 10% do peso inicial, a redução foi de 23–47% vs. 7–10% no placebo. A redução média em um ano do peso inicial foi de cerca de 10,9% vs. 1,6 % no grupo placebo. Outros dados foram descritos, apesar dos estudos encontrados não terem preenchidos os critérios de seleção: drogas de ativação noradrenérgica (fentermina, dietilpropiona, fendimetrazina e benzfetamina) demonstraram redução de cerca de 3,6 kg quando comparados com placebo em um ano, porém seu uso é limitado por efeitos adversos. Dados de medicamentos utilizados como off label também foram descritos, porém para estes a busca não foi realizada de forma sistemática. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• A busca sistemática feita possivelmente teve algum problema (provavelmente relacionado as palavras chaves escolhidas), pois o número de estudos encontrados foi pequeno. Com isso algum estudo potencialmente importante pode não ter sido incluído;
• A maioria dos estudos tem muitas perdas, descrição inadequada dos métodos e períodos curtos de intervenção, dificultando a avaliação de efeitos adversos e segurança em longo prazo;
• Por não ter sido feita metanálise, os dados não podem ser completamente compreendidos, visto que são apenas compilados, sem análise estatística conjunta. Além disso, não há avaliação metodológica dos estudos individualmente, a fim de fornecer confiabilidade aos resultados.

Pílula do Clube: Os dados de uso de medicamentos para tratamento da obesidade em longo prazo são escassos e provenientes de estudos com problemas metodológicos importantes.

Comentário do Clube de Revista de 25/11/2013

Risk of Thyroid Cancer Based on Thyroid Ultrasound Imaging Characteristics Results of a Population-Based Study

Rebecca Smith-Bindman, Paulette Lebda, Vickie A. Feldstein, Dorra Sellami, Ruth B. Goldstein, Natasha Brasic, Chengshi Jin, John Kornak

JAMA Intern Med 2013, 173:1788-1795.

http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleID=1731965

Este estudo de caso-controle realizado na Universidade da Califórnia teve como objetivo quantificar o risco de câncer associado às características ecográficas dos nódulos de tireoide. Para tanto foram incluídos 8.806 pacientes consecutivos submetidos a 11.618 ecografias de tireoide entre 1 janeiro de 2000 e 30 março de 2005. Foram excluídos pacientes que haviam realizado tireoidectomia uni ou bilateral prévia. Os casos de câncer nessa coorte foram identificados através do Centro de Registro de Câncer da Califórnia (abrange 97% das neoplasias malignas diagnosticadas no estado), sendo incluídos casos diagnosticados até 2 anos após o término da realização das ecografias. Foram excluídos dessa seleção pacientes com neoplasia maligna de outros sítios a fim de evitar o risco teórico de metástases tireoidianas. Dentre o restante da coorte, uma amostra de 369 pacientes pareada aos casos por sexo, idade e data de realização da ecografia foi selecionada. Dois radiologistas, cegados para a presença de neoplasia, analisaram aspectos ecográficos da tireoide como número, tamanho e características dos nódulos > 5 mm. Houve boa concordância entre eles (k 0,73-1,0). Dos 96 pacientes (102 nódulos) com malignidade, 43 (44,8%) apresentavam a neoplasia em nódulo único, 50 (52,1%) em múltiplos nódulos e 3 (3,1%) em nódulos < 5 mm que não foram identificados na ecografia. O diagnóstico de câncer ocorreu entre 1 dia e 6,1 anos após a ecografia inicial. A prevalência de câncer em pacientes com 1 ou mais nódulos >  5 mm foi de 1,6% e a incidência de 0,9/100 ecografias. As características ecográficas dos nódulos que se correlacionaram com o risco de malignidade tireoidiana na análise multivariada foram a presença de microcalcificações (OR 8,1; IC95% 3,8-17,3), tamanho > 2 cm (OR 3,6; IC95% 1,7-7,6) e a composição totalmente sólida (OR 4,0; IC95% 1,7-9,2). Ao limitar a indicação de biópsia para nódulos que apresentem apenas uma dessas 3 características, a sensibilidade foi de 88% (IC 95% 0.80-0.94) com taxa de falsos-positivos de 44% e razão de verossimilhança positiva de 2, sendo necessárias 56 biópsias por câncer diagnosticado. Se a biópsia fosse limitada à presença de duas características sugestivas de malignidade, a sensibilidade seria 52%, taxa de falsos-positivos 7% e seriam necessárias 16 biópsias por câncer diagnosticado. Comparada às recomendações atuais de investigar nódulos maiores do que 5 mm, a adoção de biopsiar nódulos com pelo menos duas características suspeitas identificadas nesse estudo reduziria a frequência de biópsias em 90%, mantendo baixo o risco de câncer em pacientes não investigados (0,5% de casos de câncer por 100 ecografias realizadas).  Durante o clube, foram discutidos os seguintes aspectos:

• Foram incluídos no grupo controle pacientes submetidos a ecografias que não necessariamente possuíam nódulos (40% do grupo controle);
• Não foi estabelecido o motivo inicial da realização das ecografias;
• Não foram analisados características linfonodais nas ecografias.

     Pílula do Clube: Nesse estudo, as características ecográficas que melhor se correlacionaram com o risco de malignidade tireoidiana foram a presença de microcalcificações, o tamanho (> 2 cm) e a consistência do nódulo (inteiramente sólidos).