Outcomes of Pregnancy after Bariatric Surgery

Kari Johansson, Sven Cnattingius, Ingmar N.slund, Nathalie Roos, Ylva Trolle Lagerros, Fredrik Granath, Olof Stephansson, and Martin Neovius.

 NEJM 2015, 372;814-824

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1405789

Trata-se de estudo observacional (coorte retrospectiva) que utiliza diversos bancos de dados suecos com a finalidade de avaliar desfechos maternofetais em mulheres submetidas à cirurgia bariátrica (CB). Para isso, gestantes pós-CB foram pareadas com gestantes não submetidas à CB em relação à idade, paridade (nulíparas vs. multíparas), índice de massa corporal (IMC) pré-CB, tabagismo, nível educacional e ano do parto. De mais de 600 mil nascidos na Suécia no período de 2006 a 2011, 1.755 nasceram de mães previamente submetidas à CB. Após exclusão de gemelares, ausência de peso pré-cirúrgico ou falta de controle para pareamento, 596 gestantes pós-CB foram comparadas a 2.356 gestantes sem história de CB. Os desfechos avaliados foram: frequência de diabetes mellitus gestacional (DMG), recém-nascidos grandes para idade gestacional (GIG), pequenos para idade gestacional (PIG), baixo peso ao nascer, macrossomia, prematuridade, natimortos ou com malformação congênita. As pacientes do grupo pós-CB apresentavam idade média de 31 anos, gestação 2 anos após CB, IMC no início da gestação de 30,6 Kg/m² e perda de peso pós-CB de 38Kg (13,8 Kg/m²). Houve menor frequência de DMG (1,9 vs.  6,8%), GIG (8,6 vs. 22,4%) e macrossomia (1,2 vs. 9,5%) e maior frequência de PIG (15,6 vs.  7,6%) em gestantes pós-CB em relação ao grupo não submetido à CB. Houve tendência (P = 0,06) à maior frequência de morte neonatal e natimorto (1,7 vs.  0,7%) em relação ao grupo controle. Quanto maior a perda de peso pós-cirurgia, maior o risco de prematuridade pós-CB. Alguns pontos foram destacados e discutidos no Clube de Revista:

·         Por se tratar de um estudo observacional com base em banco de dados há certas limitações na análise que são minimizadas pelo tamanho da população estudada e pareamento por características-chave associadas ao desfecho;

·         As taxas de DMG devem ser avaliadas com cautela: devido a alterações no trânsito intestinal decorrentes da cirurgia bariátrica, é comum a ocorrência de dumping ou hipoglicemia pós-prandial prejudicando a interpretação do teste oral de tolerância à glicose (TOTG). Não se encontrou na literatura nenhum consenso para o diagnóstico de DMG pós-cirurgia bariátrica;

·         Os pontos de corte utilizados para definição de DMG (TOTG 75g tempo 0’: 126 mg/dL e tempo 120’: 180 mg/dL) diferem daqueles pontos estabelecidos na literatura;

·         O aumento de peso durante a gestação não foi avaliado entre os grupos e este dado é muito importante quando se analisa desfechos materno-fetais como DMG e GIG/macrossomia. Também é desconhecido se e quais gestantes apresentavam complicação gestacional (DMG, prematuridade) prévia que podem aumentar o risco de complicação em nova gestação.

Pílula do Clube: Gestantes pós-cirurgia bariátrica apresentam menor risco de DMG e recém-nascido GIG, porém possuem maior risco de recém-nascido PIG em relação a gestantes pareadas por características pré-gestacionais. Há maior tendência de natimortalidade e mortalidade neonatal (p=0,06) nos filhos de mães submetidas à cirurgia bariátrica.

Discutido no Clube de Revista de 20/07/2015.

A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management

Xavier Pi‑Sunyer, Arne Astrup, Ken Fujioka, Frank Greenway, Alfredo Halpern, Michel Krempf, David C.W. Lau, Carel W. le Roux,Rafael Violante Ortiz, Christine Bj.rn Jensen, and John P.H. Wilding, for the SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group

N Engl J Med 2015; 373:11-22.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1411892

Ensaios clínicos randomizados (ECR) prévios mostraram que o análogo do GLP1 liraglutide promove perda peso em pacientes com DM2 quando comparado a sulfoniluréias, tiazolidinedionas ou insulina glargina. Este ECR multicêntrico controlado por placebo objetiva avaliar a eficácia e a segurança do liraglutide 3,0 mg/dia por um período de 56 semanas, para redução de peso em adultos sem diabetes com sobrepeso e obesidade, hipertensos e/ou dislipidêmicos. Foram excluídos pacientes com histórico de cirurgia bariátrica, pancreatite, câncer medular de tireoide, NEM2 e uso de medicamentos que interferem no peso corporal. O desfecho primário foi perda de peso em relação ao baseline e as proporções de pacientes que perderam ≥ 5% e > 10% do peso corporal. Para um poder de 99%, foi estimada amostra de 3.600 pacientes. Foram arrolados 3.731 pacientes, maioria mulheres, idade 45,1 ± 12,0 anos, peso médio 106,2 ± 21,4 Kg (IMC 38,3 ± 6,4 Kg/m²), 30% em tratamento anti-hipertensivo, 61% com pré-diabetes. Todos receberam, além da injeção subcutânea diária, contendo liraglutide ou placebo, orientação de realizar atividade física (150 minutos/semana) e dieta hipocalórica. Completaram o estudo 1.789 (72%) pacientes da intervenção e 801 (64,4%) do controle. A população analisada (liraglutide: 2.437; placebo: 1.225) foi composta por todos randomizados que receberam pelo menos uma dose da intervenção e que tinham pelo menos uma avaliação pós-baseline, sendo imputados os dados faltantes. Ao final das 56 semanas, observou-se perda de 8,4 ± 7,3 kg (8,0 ± 6,7%) no grupo liraglutide vs. 2,8 ± 6,5 kg (2,6 ± 5,7%) no placebo (−5,6 kg; IC95%, −6,0 a −5,1, P < 0,001). No grupo liraglutide, 63% e 33% dos pacientes perderam ≥ 5% ou > 10% do peso corporal, respectivamente. No grupo placebo, 27% e 11% respectivamente, atingiram essas metas. Em relação aos efeitos adversos, 80% dos pacientes do grupo liraglutide experimentaram algum efeito adverso (placebo: 63%), sendo os gastrointestinais os mais comuns (náusea, vômito e diarreia) e motivo de desistência para 6,4% dos pacientes. Náusea ocorreu principalmente nos primeiros 2 meses de tratamento. A taxa de eventos biliares e de pancreatite aguda foi de 2,5% (3 eventos/100 pacientes-ano) e 0,4% (0,4 eventos/100 pacientes-ano) em usuários de liraglutide e placebo, respectivamente. Também se observou redução da pressão arterial sistólica (−2,8; IC95% −3,56 a −2.09 mmHg, P < 0,001) e diastólica (−0,9; IC95% −1,41 a −0,37 mmHg, P < 0,001) e aumento da frequência cardíaca (2,4; IC95% 1,9 a 3,0 bpm, P < 0,001). Durante o Clube de Revista, foram abordados os seguintes pontos:

·         O estudo teve alta taxa de dropout (30%), o que é semelhante a outros que analisaram agentes farmacológicos para perda de peso;

·         A descrição dos resultados não pode ser considerada totalmente adequada, visto que foram apresentadas médias - essas muitas vezes maiores que o desvio-padrão (seria mais apropriada a mediana);

·         Com a intervenção, 92% dos pacientes perderam peso (até 45% do peso do baseline), comparados a 65% dos controles (até 20% do peso do baseline);

·         A perda de peso foi mantida enquanto em uso da droga;

·         O custo e os efeitos adversos do medicamento são limitantes para seu uso, já a via subcutânea não parece sê-lo;

·         Está em execução estudo para avaliação dos desfechos cardiovasculares do liraglutide (NCT01179048) e em fase de publicação outro para avaliação de prevenção primária de DM2;

·         O estudo foi financiado pela indústria farmacêutica.

Pílula do Clube: Injeção subcutânea diária de liraglutide 3mg é mais uma opção no arsenal terapêutico para obesidade, promovendo perda corrigida de 5,4% do peso corporal; porém, às custas de elevada ocorrência de efeitos adversos gastrointestinais e biliares.

Discutido no Clube de Revista de 06/07/2015.

Ezetimibe added to Statin therapy after Acute Coronary Syndromes

Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P,Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Tershakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators.

N Engl J Med 2015, 372:2387-97.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1410489

Este ECR foi realizado com o objetivo de avaliar se redução adicional do LDL com ezetimibe tem benefício em reduzir desfechos cardiovasculares em pacientes de alto risco CV, além de avaliar sua segurança. Foram incluídos pacientes com mais de 50 anos, hospitalizados recentemente por IAM com ou sem supra de ST, ou angina de alto risco, com níveis de colesterol LDL entre 50-125 mg/dL (naqueles sem uso de estatina) ou 50-100 mg/dL (naqueles em uso de estatinas). Foram excluídos pacientes com cirurgia de revascularização do miocárdio já planejada, insuficiência renal (TFG≤30), doença hepática ativa ou uso de estatina mais potente do que 40 mg de sinvastatina. A amostra foi calculada objetivando um total de eventos cardiovasculares de 5.250, para ter um poder de 90% de demonstrar redução de risco de 9,75% entre os grupos. Todas as análises foram feitas por intention to treat. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber sinvastatina 40 mg com ou sem ezetimibe 10mg em dose única diária. Até 2011, os pacientes com colesterol LDL > 79 mg/dL em 2 exames consecutivos tinham a dose de sinvastatina aumentada para 80 mg; após esta data a dose não era mais ajustada. Se o nível de colesterol LDL fosse maior do que 100 mg/dL, o fármaco do estudo era descontinuado e estatina mais potente era iniciada. O desfecho primário foi a combinação de morte por doença cardiovascular, AVC não-fatal e evento coronariano maior (definido como IAM não-fatal, angina instável e revascularização coronariana após 30 dias de seguimento no estudo). Os desfechos secundários foram as combinações de morte por qualquer causa, AVC não-fatal ou evento coronariano maior; morte por doença coronariana, IAM não-fatal ou revascularização urgente em 30 dias; e morte por doença cardiovascular, IAM não-fatal, revascularização urgente em 30 dias ou internação por angina instável. Foram randomizados 18.144 pacientes, 9.077 para o grupo da sinvastatina, e 9.067 para o grupo sinvastatina + ezetimibe. Ao longo do estudo, o colesterol LDL dos pacientes do grupo ezetimibe era mais baixo do que o dos pacientes em uso de monoterapia (53,7 vs. 69,5 mg/dL; P < 0,001). O grupo que recebeu ezetimibe teve uma redução de 24% do colesterol LDL após 1 ano de uso em relação ao grupo que recebeu somente a estatina. Para o desfecho primário, houve redução absoluta de risco de 2% com o uso de ezetimibe (NNT=50). A redução dos desfechos foi mais pronunciada nos pacientes com DM. Para os desfechos combinados secundários também houve redução de risco. No clube foram discutidos os seguintes pontos.

·         Não houve redução mortalidade, tendo resultado positivo para os desfechos combinados às custas de AVC, IAM e revascularização de urgência;

·         A redução do risco relativo, apesar de estatisticamente significativa, foi pequena (6,4%). Apesar desta redução discreta, o estudo demonstrou que a redução adicional de colesterol LDL com ezetimibe é benéfico em pacientes de alto risco;

·         Este estudo enfraquece a hipótese de que a redução do risco CV com o uso de estatinas é principalmente devido ao seu efeito pleiotrópico.

Pílula do Clube: O uso do ezetimibe associado às estatinas em pacientes de alto risco cardiovascular pode promover uma discreta redução de eventos cardiovasculares.

Discutido no Clube de Revista de 29/06/2015.

Eating two larger meals a day (breakfast and lunch) is more effective than six smaller meals in a reduced-energy regimen for patients with type 2 diabetes: a randomized crossover study

Hana Kahleova, Lenka Belinova, Hana Malinska, Olena Oliyarnyk, Jaroslava Trnovska, Vojtech Skop, Ludmila Kazdova, Monika Dezortova, Milan Hajek, Andrea Tura, Martin Hill, Terezie Pelikanova.

Diabetologia 2014, 57:1552-1560.

http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-014-3253-5

            Trata-se de ensaio clínico randomizado, aberto, crossover de um único centro. O objetivo foi comparar o efeito de fazer 2 refeições diárias vs. fazer 6 refeições diárias sobre o peso, porcentagem de gordura hepática, resistência insulínica, controle glicêmico e função de células beta em pacientes com diabetes tipo 2. Foram incluídos 54 pacientes, 30 a 70 anos, com diabetes tipo 2 e HbA1c de 6-11,8%. Os critérios de exclusão foram abuso de álcool e drogas, gestação ou lactação, peso instável ou mudança nas medicações nos últimos 3 meses, diabetes tipo 1 e uso de marcapasso cardíaco. Os pacientes foram randomizados para receber refeições 6 vezes por dia (A6) ou 2 vezes por dia (B2). Ambas as dietas eram hipocalóricas e de igual conteúdo energético (restrição de 500 Kcal).  Um mês antes da randomização, todos os participantes recebiam orientações de como cozinhar seus alimentos e usar diários alimentares. Cada intervenção teve duração de 12 semanas, com avaliação de desfechos no basal, com 12 e 24 semanas de estudo. Os desfechos primários foram peso, porcentagem de gordura hepática avaliada por ressonância magnética com espectroscopia e controle glicêmico. A sensibilidade insulínica, função de células beta, perfil lipídico e consumo calórico basal foram desfechos secundários. O peso diminuiu em ambos os grupos, mas esta perda foi maior no grupo B2 (-3,7 vs. -2,0 Kg; P < 0,001). Esta diminuição também se refletiu no IMC, que diminui mais no grupo B2(- 1,23 vs. -0,82 Kg/m²). Em relação a gordura hepática houve uma tendência de diminuição maior no grupo B2 (- 0,04 vs. - 0,03%; P = 0,09). A glicemia de jejum se reduziu em ambos os grupos, mas com diferença significativa a favor do grupo B2 (-0,78 vs. -0,47mmol/l; P = 0,04). Já a queda de HbA1C não foi diferente entre os grupos (-0,23 no A6 vs. – 0,25% no B2; P = 0,08). Em relação a sensibilidade insulínica, o clearence metabólico de glicose medido pelo clamp euglicêmico aumentou comparavelmente nos dois grupos e sem diferença entre eles. O perfil lipídico também melhorou de forma similar nos dois grupos e também não houve diferença quanto consumo calórico total. Durante o clube de revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• O estudo representa um argumento contra o fracionamento das refeições tão comumente orientado na prática clínica;
• O estudo teve pequena duração e o fornecimento das refeições limita a generalização dos resultados;
• A amostra não é representativa dos pacientes diabéticos em geral, pois tinham doença de curta duração e não usavam insulina, apenas antidiabéticos orais.

Pílula do clube: Dietas hipocalóricas consumidas em 2 refeições principais apresentam um melhor efeito em perda de peso e redução de depósito de gordura hepática, mas sem ter diferença significativa em controle glicêmico em pacientes com DM tipo 2 quando comparadas ao fracionamento em 6 refeições.

Discutido no Clube de Revista de 22/06/2015.