Weight Loss and Health Status 3 Years after Bariatric Surgery in Adolescents

Thomas H Inge, Anita P. Courcoulas, Todd M Jenkins, Mark P. Michalsky, Michael A Helmrath, Mary L. Brandt, Carroll M Harmon

N Engl J Med 2016; 374:113-123

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1506699

Trata-se de estudo observacional prospectivo multicêntrico, cujo principal objetivo era avaliação da eficácia e segurança da cirurgia bariátrica em adolescentes após 3 anos do procedimento. Os pacientes elegíveis para o estudo deveriam ter menos de 19 anos e terem sido submetidos a cirurgia bariátrica 2009 a 2012. Eram excluídos aqueles com impossibilidade de comunicação. Foram avaliados como desfechos: remissão/prevalência de comorbidades (hipertensão, dislipidemia, diabetes, pré-diabetes e insuficiência renal crônica), alterações laboratoriais (vitamina B12, folato, vitamina D, ferro, ferritina), qualidade de vida, necessidade de reintervenção cirúrgica, altura/peso, complicações e mortalidade.

Entre os 242 pacientes elegíveis, foram avaliados os que realizaram bypass em Y de Roux e gastrectomia sleeve, 161 e 67 pacientes, respectivamente. Os pacientes tinham em média 17 anos e eram predominantemente do sexo feminino (75%), com peso pré-operatório de 149 kg e IMC de 53 kg/m². Houve perda de 28% em relação ao basal no grupo do bypass e 26% no grupo que realizou gastrectomia. Quanto às comorbidades, houve remissão da hipertensão em 74% dos 96 hipertensos avaliados. Após 3 anos, 66% dos dislipidêmicos normalizaram o perfil lipídico. A remissão do diabetes ocorreu em 95% dos 29 pacientes que tinham a doença antes da cirurgia; não houve relatos de novos casos da doença no seguimento. Houver melhora da qualidade de vida (P < 0,01; escores padronizados) 3 anos apos a cirurgia. Quando avaliadas as variáveis nutricionais, 57% dos pacientes (P < 0,01) apresentaram baixos níveis de ferritina e 35%, baixos níveis de vitamina B12. Foram necessárias reintervenções cirúrgicas em 24% dos pacientes após 1 ano de cirurgia, 55% após o segundo ano e 21% no terceiro ano. Um paciente com diabetes tipo 1 não diagnosticado faleceu após 3,3 anos da cirurgia. No clube de revista discutimos:

·         Houve o benefício esperado para uma cirurgia bariátrica considerando-se o peso;

·         A perda de peso se manteve ao longo dos 3 anos de pós-operatório e houve  redução das comorbidades, apesar do pequeno número de pacientes diabéticos incluídos;

·         O estudo é limitado pela sua natureza observacional e pela ausência de um grupo controle com mudanças de estilo de vida;

·         Houve perda de 24% dos dados laboratoriais dos pacientes, o que pode representar outra limitação do estudo.

Pílula do clube: Cirurgia bariátrica em adolescentes tem resultados satisfatórios em termos de perda de peso e controle de comorbidades. No entanto, o impacto da necessidade de seguimento para controle dos micronutrientes e das altas taxas de reintervenção deve ser considerado.

Discutido no Clube de Revista de 30/11/2015.

Home Use of an Artificial Beta Cell in Type 1 Diabetes

H. Thabit, M. Tauschmann, J.M. Allen, L. Leelarathna, S. Hartnell, M.E. Wilinska, C.L. Acerini, S. Dellweg, C. Benesch, L. Heinemann, J.K. Mader, M. Holzer, H. Kojzar, J. Exall, J. Yong, J. Pichierri, K.D. Barnard, C. Kollman, P. Cheng, P.C. Hindmarsh, F.M. Campbell, S. Arnolds, T.R. Pieber, M.L. Evans, D.B. Dunger, and R. Hovorka, for the APCam Consortium and AP@home Consortium*

N Engl J Med 2015; 373:2129-2140.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1509351

Este artigo reúne 2 ECRs, abertos, crossover, mostrando resultados do uso de bomba de insulina "célula beta artificial" em pacientes com diabetes tipo 1 (DM1) na "vida real", ou seja, em ambiente não controlado pelos pesquisadores. Esta bomba de insulina combina 3 dispositivos conectados entre si (em alça fechada) por bluetooth/wireless: 1) bomba de infusão de insulina, 2) monitorização de glicose subcutânea em tempo real (CGMS) e 3) smartphone ou computador com algoritmo que de 12/12 minutos calcula a taxa de infusão de insulina e envia informações para a bomba de infusão aumentando ou reduzindo a liberação de insulina de acordo com os resultados do CGMS. Os ECR comparam o uso de bomba com sensor-augmented (grupo controle) vs. célula beta artificial em DM1 (grupo intervenção) por um período de 12 semanas em cada braço. A população estudada no primeiro ECR foi de DM1 adultos usando a bomba de insulina por 24 horas do dia e no segundo ECR foi de DM1 entre 6 e 12 anos usando a bomba de insulina apenas de noite (ligada após a janta ou horário de dormir e retirada antes do café da manhã). O desfecho primário avaliado foi a proporção de tempo que a glicemia se manteve entre 70-180 mg/dL (adultos) ou 70-145 mg/dL (crianças) durante as 12 semanas.

No grupo dos adultos, em 67% do tempo em estudo encontravam-se dentro dos limites glicêmicos alvo no grupo intervenção vs. 56% do tempo no grupo controle. Houve também redução da glicemia média de 157 vs. 168 mg/dL e redução da HbA1c de 7,3 vs. 7,6% nos grupos intervenção vs. controle, respectivamente. Na avaliação das crianças, quando comparando às 24h do dia, em 61 vs. 51% do tempo estavam dentro dos valores alvo pré-determinados. Houve também redução da glicemia media: 172 vs 181 mg/dL, grupo intervenção vs. controle, respectivamente. Quando avaliado o período noturno, em que estavam usando a bomba célula beta artificial, 60% vs. 34% do tempo estavam dentro dos limites, acarretando a redução da glicose noturna para 146 vs. 176 mg/dL. Não houve diferença nos valores de HbA1c (7,6 vs. 7,9%) entre os grupos. Não houve diferença na quantidade (em unidades) de insulina utilizada entre os grupos.  Os seguintes pontos foram discutidos:

• Trata-se do primeiro estudo mais longo e de vida real utilizando a bomba célula beta artificial, demonstrando sua segurança fora do controle estrito dos pesquisadores;
• A população estudada parece ser bem orientada e educada quanto aos cuidados relacionados ao diabetes: todos já estavam em uso de bomba de insulina por pelo menos 6 meses (média de 3 anos para as crianças e de 8 anos para os adultos) e todos os adultos faziam contagem de carboidratos. Eles também receberam treinamento (2 a 8 semanas) para usar a nova bomba de insulina durante o período de run-in.

Pílula do Clube: O uso de bomba de insulina célula beta artificial foi responsável por melhorar discretamente o controle glicêmico em crianças e adultos. Os vários insumos/equipamentos e dependência de wireless necessário para o funcionamento podem impactar na praticidade do uso por longo prazo.

Discutido no Clube de Revista de 23/11/2015.

A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control

SPRINT Research Group, Wright JT Jr, Williamson JD, Whelton PK, Snyder JK, Sink KM, Rocco MV, Reboussin DM, Rahman M, Oparil S, Lewis CE, Kimmel PL, Johnson KC, Goff DC Jr, Fine LJ, Cutler JA, Cushman WC, Cheung AK, Ambrosius WT.

N Engl J Med 2015, 373(22):2103-16.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1511939

Trata-se de ECR conduzido com o objetivo de avaliar se a redução da pressão arterial (PA) sistólica abaixo de 120 mmHg, em uma população adulta sem diabetes, traz benefícios em desfechos cardiovasculares (CV), renais e mortalidade, quando comparada ao controle pressórico usual, recomendado pelos consensos (≥ 60 anos, alvo < 150/90; < 60 anos, alvo < 140/90 mmHg – JNC8). Foram incluídos adultos ≥ 50 anos, com medidas de PA sistólica (PAS) entre 130-180 mmHg em uso ou não de anti-hipertensivos e risco aumentado de eventos CV (presença clínica ou subclínica de doença CV, escore Framingham ≥ 15%, idade ≥ 75 anos ou doença renal crônica – DRC - com TFG 20-59ml/min/1.73m²). Excluíram-se pacientes com DM, AVC, DRC dialítica ou insuficiência cardíaca (IC) com FEVE < 35%. Os participantes foram randomizados entre meta de PAS < 140mmHg ou < 120mmHg e todas as classes de anti-hipertensivos foram utilizadas, a critério do médico investigador. O desfecho primário era composto pela ocorrência de eventos CV maiores (MACE) - IAM, AVC, descompensação de IC, síndrome coronariana aguda (SCA) e morte cardiovascular. Qualquer um dos MACE isoladamente, morte por qualquer causa e a composição ‘’desfecho primário ou morte por qualquer causa’’ constituíam o desfecho secundário, juntamente à incidência de microalbuminúria (>10 mg/g de creatinina) e à redução da TFG (de acordo com o estágio da DRC no baseline). A amostra foi calculada em 9.250 pacientes para detectar com poder de 88,7% um efeito de 20% sobre o desfecho primário, assumindo uma taxa de 2,2% eventos-ano no grupo controle. O comitê de monitoramento de dados e segurança do estudo avaliava periodicamente o efeito da intervenção através do método de Lan-DeMets (alpha spending function). As análises foram feitas por intention to treat. 

Foram randomizados 9.361 pacientes, idade média 68 anos (30% maiores de 75 anos), com seguimento previsto de 5 anos. Em agosto de 2015, após 3,26 anos da randomização, o estudo foi interrompido por atingir o limite para evidência do benefício da intervenção. Houve 986 perdas, porém todos os randomizados foram incluídos na análise. Ao final do estudo, observou-se que o grupo intervenção atingiu PAS média de 121,5 mmHg e o controle, 134,6 mmHg; ambas inferiores à PAS no baseline (média 139 mmHg). Em relação aos eventos de interesse, 6,8% dos pacientes (319 eventos) com controle pressórico padrão sofreram o desfecho primário, que acometeu em 5,2% (243 eventos) daqueles sob tratamento intensivo (HR 0,75; IC95% 0,64-0,89, P < 0,001). A redução do desfecho primário foi principalmente por redução de descompensação de IC (HR 0,62; IC95% 0,45-0,84, P = 0,002) e diminuição de 43% na ocorrência mortalidade cardiovascular (HR 0,57; IC95% 0,38-0,85, P = 0,005). Houve também redução de 27% na taxa de mortalidade geral nesse grupo (HR 0,73; IC95% 0,60-0,90, P = 0,003). Com alvo de PAS < 120mmHg, houve redução absoluta de risco de 1,6% (NNT = 62) no desfecho primário. Os principais efeitos adversos da intensificação do controle pressórico foram incidência 66% maior de insuficiência renal aguda (HR 1,66, P = 0,001), maior ocorrência de hipotensão (HR 1,67, P = 0,001), síncope (HR 1,33, P= 0,05), e distúrbios eletrolíticos (HR 1,35, P = 0,02). O grupo intensivo usou em média 3 anti-hipertensivos, enquanto o padrão, 2. No Clube de Revista foram assinalados os seguintes apontamentos:

·         Não se podem extrapolar os resultados deste estudo para hipertensos em geral. Porém, os resultados podem indicar intensificação do tratamento pressórico em pessoas > 60 anos, confrontando a recomendação vigente de alvo < 150/90 mmHg, visto que 30% dos pacientes arrolados eram ≥75 anos;

·         A redução do alvo da PAS é uma opção a ser discutida com o paciente, pois incorre em aumento do número de anti-hipertensivos usados e efeitos adversos, potencialmente graves. Como o estudo foi interrompido antes do previsto, a avaliação do impacto desses efeitos adversos em longo prazo ficou prejudicada;

·         O critério de inclusão ‘’PA sistólica’’ não foi claramente descrito (se PA medida em mais de uma ocasião, se foi utilizado MAPA, etc). A aferição da PA em ambiente de ECR costuma resultar 5 mmHg menor do que a aferida em ambiente convencional. É importante garantir que não haja má-adesão e que a medida da PA esteja correta antes de propor intensificação do tratamento.

Pílula do Clube: reduzir a PAS para menos de 120 mmHg em uma população selecionada de adultos (não diabéticos, alto risco CV, maiores de 50 anos) promove redução significativa de eventos CV e da mortalidade geral, às custas da maior ocorrência de efeitos adversos como IRA e distúrbios eletrolíticos. Buscar um alvo pressórico inferior àqueles recomendados nos consensos atuais é uma estratégia para diminuir morbimortalidade CV, devendo ser discutida com o paciente.

Discutido no Clube de Revista de 16/11/2015.

Substituting Potassium Iodide for Methimazole as the Treatment for Graves Disease During the First Trimester May Reduce the Incidence of Congenital Anomalies: A Retrospective Study at a Single Medical Institution in Japan

Ai Yoshihara, Jaeduk Yoshimura Noh, Natsuko Watanabe, Koji Mukasa, Hidemi Ohye, Miho Suzuki, Masako Matsumoto, Yo Kunii, Nami Suzuki, Toshiaki Kameda, Kenji Iwaku, Sakiko Kobayashi, Kiminori Sugino, and Koichi Ito

Thyroid 2015, 25(10):1155-61.

http://online.liebertpub.com/doi/pdf/10.1089/thy.2014.0581

A exposição fetal ao metimazol (MMI) está associada a anomalias congênitas em até 4-8% das crianças expostas. Como opção ao MMI, pode-se utilizar o propiltiouracil (PTU), porém a troca do MMI para PTU também aumenta o risco de malformações em 1,8 vezes. Com o objetivo de reduzir este desfecho neonatal desfavorável, tem-se introduzido o uso de iodeto de potássio (KI) como tratamento da Doença de Graves (DG) na gestação, por bloquear a síntese e liberação de hormônios tireoidianos. Este estudo observacional analisou gestantes com DG que estavam em uso de MMI, comparando a incidência de anomalias congênitas nos filhos daquelas que permaneceram com a medicação (grupo MMI) em relação aos filhos de mães que trocaram MMI por iodeto de potássio (grupo KI). A coorte era formada por 282 gestantes com DG que fizeram a troca de metimazol por KI no 1º trimestre e por 1.333 gestantes que permaneceram em uso e metimazol. A dose de KI usada foi e 10 a 30mg/dia.

A taxa de anomalia congênita foi maior no grupo MMI vs. grupo KI (4,14% vs. 1,53%). Não houve diferença entre os grupos em relação à idade materna, peso ao nascer, idade gestacional, T4 livre, perda perinatal, aborto eletivo ou dose de MMI usada no 1º trimestre. Houve maior taxa de aborto espontâneo no grupo MMI quando comparado com grupo KI (12,3 vs. 5,3%). As malformações encontradas no grupo KI acontecerem em mulheres que estavam eutireoideas, usando doses baixas de MMI (2,5 a 15mg) e que fizeram a troca do MMI para KI entre a 4ª e 7ª semanas de idade gestacional. Não houve casos de bócio ou hipotireoidismo severo neonatal nos filhos de usuárias de KI. Alguns pontos foram destacados e discutidos no Clube de Revista:

·         Por se tratar de um estudo observacional e retrospectivo há certas limitações/vieses inerentes a este tipo de estudo;

·         Não houve cálculo de tamanho de amostra para quantificar o poder do estudo;

·         Como ponto forte do estudo pode-se destacar ser o primeiro a descrever redução de anomalias congênitas ao usar KI no tratamento de DG ao invés de MMI em coorte com grande número de gestantes; 

·         O KI parece ser eficiente e seguro no tratamento de DG em gestantes.

Pílula do Clube: Houve menor incidência de malformações congênitas em usuárias de KI do que em usuárias de MMI, entretanto, a troca de MMI por KI no 1º trimestre não impediu completamente o surgimento de alterações associadas ao MMI.

Discutido no Clube de Revista de 09/11/2015.

Effects of Initiating Moderate Alcohol Intake on Cardiometabolic Risk in Adults With Type 2 Diabetes (CASCADE Trial)

Yftach Gepner, Rachel Golan, Ilana Harman-Boehm, Yaakov Henkin, Dan Schwarzfuchs, Ilan Shelef, Ronen Durst, Julia Kovsan, Arkady Bolotin

Ann Intern Med 2015,163:569-579

http://annals.org/article.aspx?articleid=2456121

Trata-se de um ensaio clínico randomizado com o objetivo de avaliar o efeito do início do consumo moderado de vinho no risco metabólico em pacientes com diabetes tipo 2 previamente abstêmios. Os pacientes foram randomizados em três grupos para consumo ao jantar de 150 ml de vinho tinto, vinho branco ou água, respectivamente. Todos os participantes do estudo recebiam orientação de seguir a dieta mediterrânea sem restrição de calorias. A aderência era controlada pelas garrafas vazias devolvidas.  Eram incluídos os pacientes diabéticos tipo 2 com idade entre 40 e 75 anos. Eram excluídos aqueles que ingerissem mais de 1 drink por semana, história familiar ou pessoal de adição, AVC, IAM e tabagismo, uso de esquema intensivo ou bomba de insulina, valores de HbA1c abaixo de 6,4% ou acima de 10%, pacientes com hipertrigliceridemia e gestantes. Perfil lipídico (HDL e triglicerídeos) e controle glicêmico (glicemia de jejum e HOMA-IR) eram os desfechos primários do estudo. Pressão arterial, circunferência abdominal, interação genética, segurança e qualidade de vida foram desfechos secundários.

Os pacientes tinham em média 60 anos, eram em sua maioria homens (69%), tinham uma hemoglobina glicada de 6,9%, LDL 93 mg/dL e apenas 27% faziam uso de insulina. Foram incluídos 224 pacientes (83 no grupo controle; 68 no grupo vinho branco e 73 no grupo do vinho tinto), destes 194 completaram o estudo, mas foram analisados os dados de todos os pacientes randomizados. Houve um aumento de 2 mg/dL nos níveis de HDL no grupo vinho tinto quando comparado à água (P < 0,01) após 2 anos de seguimento. O vinho tinto também foi superior ao controle quanto ao aumento na apolipoproteína A (+0,03 g/L; P = 0,05) ao final do estudo. No entanto, nos primeiros 6 meses de seguimento, nota-se uma melhora nesses parâmetros nos 3 grupos avaliados. Quanto à glicemia de jejum, houve uma melhora da glicemia no grupo do vinho branco (-17,2mg/dL; P = 0,004) e um aumento do HOMA-IR (+1,2 pontos; P = 0,019) após 2 anos.  Neste desfecho, o vinho tinto obteve resultados semelhantes ao controle no mesmo período de seguimento. No clube de revista discutimos:

• A melhora dos níveis de HDL ocorreu nos três grupos nos primeiros 6 meses de forma semelhante, o que reforça o papel da dieta mediterrânea (seguida pelos três grupos) e da orientação nutricional, independentemente do consumo do vinho;
• A melhora dos níveis de HDL e apolipoproteína A foi bastante modesta e não é clinicamente significativa;
• O efeito dos fenóis do vinho tinto na melhora do perfil lipídico dos pacientes (sugerido na discussão) não tem base na literatura e não explica a melhora que todos os grupos apresentaram nos primeiros 6 meses de estudo;
• A glicemia de jejum isolada não reflete o controle glicêmico dos pacientes e a melhora vista no grupo do vinho branco pode ser decorrente apenas do efeito hipoglicemiante do álcool. A HbA1C por sua vez, não foi diferente entre os grupos, como já tinha sido demonstrado em um estudo semelhante do mesmo grupo de autores;
• Os resultados do estudo têm validade externa limitada, pois os pacientes tinham diabetes muito bem controlado e estavam em dieta Mediterrânea.

Pílula do Clube: O consumo moderado de vinho no diabetes tipo 2 não se associa com benefícios clinicamente significativos quanto ao controle metabólico e lipídico. Os benefícios atribuídos ao vinho foram observados em todos os três grupos na avaliação após 6 meses, o que indica que devem estar relacionados à dieta mediterrânea, adotada por todos.

Discutido no Clube de Revista de 26/10/2015.

Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial

Bryan Williams, Thomas M MacDonald, Steve Morant, David J Webb, Peter Sever, Gordon McInnes, Ian Ford, J Kennedy Cruickshank, Mark J Caulfield, Jackie Salsbury, Isla  Mackenzie, Sandosh Padmanabhan, Morris J Brown, for The British Hypertension Society’s PATHWAY Studies Group*

The Lancet 2015, 368:2059-2068

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(15)00257-3/abstract

            Trata-se de ensaio clínico randomizado duplo cego, placebo-controlado com cross-over que teve como objetivo testar a hipótese de que a espironolactona como quarta droga em esquema de tratamento da hipertensão resistente seria superior aos outros anti-hipertensivos não diuréticos na redução da pressão arterial. A pressão arterial sistólica (PAS) em domicílio era baseada em leituras de aparelho de monitorização calibrado; foram considerados hipertensos aqueles que apresentavam PAS de ambulatório ≥ 140mmHg (ou ≥135 mm Hg para DM) e média de PAS em domicílio (18 leituras de 4 dias) ≥ 130mmHg, apesar do tratamento por pelo menos 3 meses, com doses máximas toleradas de três medicamentos, sendo eles um inibidor de enzima conversora da angiotensina, um diurético tiazídico e um bloqueador de canal de cálcio. Os desfechos primários foram analisados de forma hierárquica: 1º, a diferença na média da PAS entre a espironolactona e placebo; 2º a diferença na média da PAS entre espironolactona e a média das duas outras drogas ativas; 3º, a diferença na média da PAS entre espironolactona e cada um dos outros dois fármacos individualmente. A análise foi por intenção de tratar. Foram randomizados 335 pacientes entre 2009 a 2014; 285 receberam espironolactona (25-50mg), 282 doxazosina (4-8mg), 285 bisoprolol (5-10mg) e 274 placebo, intercalando os grupos numa ordem pré atribuída para cada 12 semanas de tratamento. As doses eram duplicadas após 6 semanas, sem período de whashout. 230 pacientes completaram todos os ciclos.

A redução média na PAS em domicílio pela espironolactona foi superior ao placebo (-8,7 mmHg [IC de 95% para -9,72 a -7,69] P <0,0001), superior à média dos outros dois tratamentos em conjunto (doxazosina e bisoprolol, -4,26 [-5,13 a -3,38] P <0,0001), e superior, quando comparado com os tratamentos individuais: vs. doxazosina (-4,03 [-5,04 a -3,02] P <0,0001) e vs. bisoprolol (-4,48 [-5,50 a -3,46] P <0,0001). De acordo com a concentração de renina plasmática no baseline, a espironolactona foi o tratamento mais eficaz na redução da PAS, mas a sua margem de superioridade e probabilidade de ser a mais eficaz individualmente era quando os níveis séricos estavam na extremidade inferior da distribuição. Todos os tratamentos foram bem tolerados. Em apenas seis dos 285 pacientes que receberam espironolactona, o potássio sérico ultrapassou nível de 6 mmol/L isoladamente. Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:

•              Alguns pacientes provavelmente tinham hiperaldosteronismo, visto que quanto menores os valores de renina plasmática, melhores os resultados da espironolactona;

•              O uso das aferições da PA domiciliar traz maior validade externa ao estudo;

•              Apesar da inexistência de períodos de washout, foi visto que no final de períodos de tratamento com doses mais altas as reduções na PAS foram maiores, sendo possível que com doses maiores os resultados sejam ainda mais evidentes;

•              Apesar de conhecido efeito em redução de mortalidade com melhora do controle da hipertensão, não foram avaliados desfechos duros no período acompanhado.

Pílula do clube: a espironolactona foi a mais eficaz droga a ser adicionada no tratamento da hipertensão resistente, principalmente em doses mais altas e naqueles pacientes que têm níveis plasmáticos de renina mais baixos, sem demonstrar aumento de efeitos adversos em relação às demais drogas testadas.

Discutido no Clube de Revista de 19/10/2015.

Calorie for Calorie, Dietary Fat Restriction Results in More Body Fat Loss than Carbohydrate Restriction in People with Obesity

Kevin D. Hall, Thomas Bemis, Robert Brychta, Kong Y. Chen, Amber Courville, Emma J. Crayner, Stephanie Goodwin, Juen Guo, Lilian Howard, Nicolas D. Knuth, Bernard V. Miller III, Carla M. Prado, Mario Siervo, Monica C. Skarulis, Mary Walter, Peter J. Walter, Laura Yannai

Cell Metabolism 2015, 22: 427–436.

http://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(15)00350-2

      Trata-se de ensaio clínico randomizado com crossover que se propôs a avaliar o balanço metabólico examinando o efeito da redução isocalórica de carboidrato vs. gordura na dieta em indivíduos obesos e seu efeito sobre peso corporal, gasto energético e balanço de gordura. Para tanto foram incluídos 9 mulheres e 10 homens com IMC > 30 kg/m², que foram submetidos a 2 tipos de dietas com 30% de redução de calorias, sendo a primeira com redução de 60% de carboidratos (RC) e a segunda com 85% de redução de gordura (RF). Após washout de 4 semanas o paciente repetia o estudo no grupo alternado. Para avaliação metabólica detalhada os pacientes eram confinados à uma enfermaria metabólica sem acesso à alimentação externa, e a atividade física era quantificada por acelerômetros. O desfecho primário do estudo foi medir diferenças no quociente respiratório de 24h durante a RC e RF medidos em câmara metabólica por 23 horas nos dias 2 e 5 do baseline e nos dias 1, 4 e 6 da dieta. Os resultados demonstraram que alterações na gordura da dieta tiveram pouco efeito sobre a oxidação de carboidratos ou gorduras, enquanto que restrição de carboidratos levou a aumento de oxidação de gorduras. Em modelo matemático, a restrição de gordura levou a uma perda mais significativa de gordura corporal do que a restrição de carboidratos. As duas dietas reduziram de forma semelhante os níveis de peptídeo C, insulina e o HOMA-IR. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

•      O estudo demonstra que, ao contrário do que comumente se pensa, restrição de carboidratos não é essencial para perda de gordura. A curto prazo, a restrição de gorduras leva a maior perda de gordura do que a restrição de carboidratos;

•      O estudo apresenta a vantagem de ser um estudo que controla muito bem variáveis externas, porém tem a desvantagem de tempo curto e poucos pacientes;

•      A extrapolação de resultados para modelos matemáticos e conclusões a partir de destes cálculos matemáticos teóricos limita a interpretação dos resultados de longo prazo apresentados.

Pílula do Clube: Restrição de gordura na dieta levou a mais perda de gordura do que a restrição de carboidratos, apesar de a restrição de carboidratos ter levado a diminuição dos níveis séricos de insulina e maior aumento da oxidação de gorduras.

Discutido no Clube de Revista de 05/10/2015.

Randomized crossover study to examine the necessity of an injection-to-meal interval in patients with type 2 diabetes and human insulin

Nicolle Müller, Thomas Frank, ChristofKloos,Thomas Lehmann, Gunter Wolfand

Ulrich Alfons Müller

Diabetes Care 2013, 36(7):1865-9.

http://care.diabetesjournals.org/content/36/7/1865.long

Trata-se de ensaio clínico randomizado aberto, crossover, de não-inferioridade que avaliou o benefício do intervalo entre aplicação de insulina regular e a refeição. Foram randomizados 100 pacientes com DM2, entre 40-80 anos, em uso de insulina regular. Foram excluídos pacientes com HbA1c > 9%, IMC < 25 kg/m², gestantes ou com plano de gestar, com transtornos alimentares ou outras doenças psiquiátricas e pacientes oncológicos. Os pacientes selecionados eram obesos (IMC 33-34 kg/m²), com bom controle glicêmico (HbA1c ~7%) e com 12-13 anos de doença em média. Após 4 semanas de run-in, os pacientes foram divididos em 2 grupos, um orientado a fazer intervalo de 20 minutos entre a dose da Insulina e a refeição (IIR) e o outro a não fazer intervalo. Após 12 semanas do inicio da intervenção, os pacientes do primeiro grupo eram orientados a não fazer intervalo e os do segundo a fazer o IIR de 20 minutos por 12 semanas (crossover). Foram avaliados HbA1c, glicemias médias, hipoglicemias, qualidade de vida (questionário AAQoL), satisfação com o tratamento (questionários DSTQ e DSTQc) e preferência do paciente. A análise de não-inferioridade foi feita se definindo uma margem de não-inferioridade de 0,3%. A amostra foi calculada para ter poder 80% e estimando perdas de 25%. Teste t de student foi utilizado para análise do tratamento e dos efeitos carry-over e do período. Ao final do estudo houve 4 perdas (2 em cada grupo).

Em relação à HbA1c, não fazer o IIR não foi inferior em relação a fazê-lo. Pacientes que não fizeram IIR apresentam maior satisfação com o tratamento. Não houve diferença para os demais desfechos analisados. Não houve episódios de hipoglicemias graves. Ao final do estudo 86,5% optaram por não fazer IIR. Durante o clube foram discutidos os seguintes pontos:

·         A recomendação do IIR é baseada em pequenos estudos em pacientes com DM1 e em uso de insulina suína, que foram extrapolados para a insulina humana baseados na similaridade das duas em estudos de farmacocinética e farmacodinâmica;

·         O perfil dos pacientes do estudo (obesos com bom controle glicêmico) não é o que mais potencialmente se beneficiaria do IIR (DM descompensado, insulinopênicos).

Pílula do Clube: Em pacientes com DM2 obesos e com bom controle glicêmico, o intervalo entre a aplicação da insulina e a refeição pode ser omitido sem acarretar piora do controle glicêmico.

Discutido no Clube de Revista de 28/09/2015.

Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes

Bernard Zinman, Christoph Wanner, John M. Lachin, David Fitchett, Erich Bluhmki, Stefan Hantel, Michaela Mattheus, Theresa Devins, Odd Erik Johansen, Hans J. Woerle, Uli C. Broedl, and Silvio E. Inzucchi, for the EMPA-REG OUTCOME Investigators

N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1504720

Trata-se de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo controlado e multicêntrico com objetivo de verificar efeito do uso de empaglifozina (10 ou 25 mg uma vez ao dia) vs. placebo com relação ao desenvolvimento de eventos cardiovasculares (CV) em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) e alto risco CV que já recebiam terapia padrão. Foram incluídos pacientes com IMC ≤ 45 kg/m², TFG > 30 ml/m² com DCV prévia sem receber anti-hiperglicemiantes 12 semanas antes da randomização que tivessem HbA1c entre 7 e 9% ou que estivessem com a terapia anti-hiperglicemiante estável nas últimas 12 semanas antes da randomização com HbA1c entre 7 e 10%. O estudo foi  projetado e supervisionado por investigadores da Boehringer Ingelheim e financiado pela Eli Lilly. Os pacientes foram submetidos a run-in de 2 semanas com placebo, open-label, em que as terapias para DM basais não foram modificadas, sendo randomizados em três grupos (empaglifozina 10 mg, 25 mg e placebo). Após as primeiras 12 semanas era permitido intensificação de esquema anti-hiperglicemiante para atingir controle glicêmico adequado além de tratar outros fatores de risco CV. O desfecho primário era composto de morte por causas CV, IAM não fatal (excluindo IAM silencioso) ou AVC não fatal e o secundário era o desfecho primário e hospitalização por angina instável. Também foi analisada a segurança com base nos eventos adversos que ocorreram durante o tratamento até 7 dias após a última dose.

Inicialmente foi testada a não inferioridade para a empaglifozina e, sequencialmente, foi realizado teste para superioridade. Foram incluídos 7.020 pacientes na análise primária entre setembro de 2010 e abril de 2013, com tempo médio de observação de 3,1 anos. O desfecho primário ocorreu em 490 dos 4.687 pacientes (10,5%) na soma dos grupos de empaglifozina e em 282 dos 2.333 pacientes (12,1%) no grupo placebo (HR 0,86 e IC95% 0,74 a 0,99; P=0,04 para superioridade) porém, sem diferenças entre ocorrência de infartos ou AVCs, sendo que no grupo da empaglifozina ocorreram menos mortes por causas CV (3,7%, vs. 5,9% no placebo; 38% redução de risco relativo [RRR]), hospitalização por insuficiência cardíaca (2,7% e 4,1%, respectivamente; 35% de RRR) e morte por qualquer causa (5,7% e 8,3%, respectivamente com 32% de RRR). Não houve diferença significativa para o desfecho secundário (P=0,08 para superioridade). Além disso, a empaglifozina se associou a redução de peso, circunferência abdominal, ácido úrico, pressão arterial e discreta elevação em LDL e HDL. Maior porcentagem de pacientes no grupo placebo necessitaram utilizar doses maiores de anti-hiperglicemiantes como insulina e sulfoniluréias, anti-hipertensivos e anticoagulantes. Os pacientes que receberam empaglifozina tiveram aumento das taxas de infecções urogenitais, porém sem aumentos de outros eventos adversos. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

•    Pacientes que receberam empaglifozina apresentaram menores taxas de desfecho primário composto por mortes de causas cardiovasculares do que o grupo placebo, provavelmente pela redução de pressão arterial e peso que ocorreu neste grupo, sendo pouco provável que o melhor controle glicêmico tenha sido o responsável por tal efeito, já que a diferença de HbA1c entre os grupos era mínima;

•    A população avaliada foi composta por cardiopatas graves, logo, serão necessários mais ensaios avaliando a redução de desfechos também em diabéticos sem doença CV estabelecida para ampliar a indicação da droga;

•    Deve ser observada a alta taxa de eventos em ambos os grupos do estudo, em especial no placebo 12,1% de desfecho primário e 5,9% de morte CV em 3,1 anos de acompanhamento (cerca de 39% e 19% em 10 anos, assumindo lineriaridade);

•    Devemos ponderar que os inibidores da SGLT-2 são a classe de drogas mais recentemente disponível para o tratamento do DM2, ainda não estando disponível  estudos em longo prazo sobre segurança e outros efeitos adversos.

Pílula do Clube: Pacientes com DM e doença CV prévia que receberam empaglifozina tiveram redução na mortalidade por causas CV provavelmente baseados na redução de pressão arterial e de peso induzidos pela medicação em estudo.

Discutido no Clube de Revista de 21/09/2015.