Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack

W.N. Kernan, C.M. Viscoli, K.L. Furie, L.H. Young, S.E. Inzucchi, M. Gorman, P.D. Guarino, A.M. Lovejoy, P.N. Peduzzi, R. Conwit, L.M. Brass,* G.G. Schwartz, H.P. Adams, Jr., L. Berger, A. Carolei, W. Clark, B. Coull, G.A. Ford, D. Kleindorfer, J.R. O’Leary, M.W. Parsons, P. Ringleb, S. Sen, J.D. Spence, D. Tanne, D. Wang, and T.R. Winder, for the IRIS Trial Investigators

N Engl J Med 2016; 374:1321-1331.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1506930

Trata-se de ensaio clinico randomizado duplo cego, parte do IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke Trial), com objetivo de testar se a pioglitazona poderia reduzir taxas de acidente vascular cerebral (AVC) ou acidente isquêmico transitório (AIT) em pacientes sem diabetes, mas com resistência insulínica. Foram avaliados 3.876 pacientes que haviam apresentado AVC ou AIT nos últimos 6 meses, que receberam pioglitazona (dose alvo de 45 mg/dia) ou placebo. Os critérios de inclusão eram pacientes sem diabetes, com resistência insulínica (HOMA-IR maior ou igual a 3), idade > 40 anos. Eram excluídos pacientes com histórico de doenças cardíacas estruturais ou de neoplasia vesical, insuficiência cardíaca (IC) ou relato de edema de membros inferiores. Os desfechos primários analisados foram AVC fatal ou não fatal, e infarto agudo do miocárdio (IAM). Os desfechos secundários eram síndrome coronariana aguda (SCA), composto de AVC, IAM ou IC resultando em hospitalização ou morte, morte por qualquer causa, diabetes, declínio cognitivo comparado com o baseline através do exame de Mini-Mental. Durante 4,8 anos, o desfecho primário ocorreu em 175 dos 1.939 (9%) pacientes do grupo pioglitazona e em 228 dos 1.937 (11,8%) do grupo placebo (HR 0,76; IC95% 0,62 a 0,93 com P=0,007); 73 pacientes desenvolveram diabetes (3,8%) no grupo pioglitazona vs. 149 (7,7%) no grupo e placebo (HR 0,48; IC95% 0,33 a 0,69 com P<0,001). Não houve diferença entre os grupos quanto às causas de morte (HR 0,93; IC95% 0,73 a 1,17 com P=0,52). Pioglitazona esteve mais associada a ganho de peso maior que 4,5 kg (52,2% vs. 33,7%, P<0,001), edema (35,6% vs. 24,9%, P<0,001), e fraturas com necessidade de cirurgia ou hospitalização (5,1% vs. 3,2%, P=0,003). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

•    Um possível mecanismo das menores taxas de IAM e AVC nos usuários de pioglitazona pode estar relacionado à ativação parcial do PPAR-alfa, favorecendo melhora da sensibilidade a insulina e do perfil lipídico;

•    A população do estudo era extremamente selecionada, excluindo pacientes com diabetes, o que poderia não ser compatível com a realidade mais prevalente;

•    Dosagem de insulina sérica pode ser um parâmetro de difícil mensuração e padronização laboratorial;

•    Provavelmente não foi visto aumento dos casos de hospitalização por IC, pois pacientes com história ou risco de IC eram excluídos antes da randomização;

•    Os achados indicam que a cada 100 pacientes tratados por 5 anos ocorreria a prevenção de 3 eventos (AVC ou IAM) às custas de efeitos colaterais importantes.

Pílula do Clube: Em uma população de pacientes sem diabetes e com história recente de AVC ou AIT, o risco de um novo evento isquêmico neurológico foi menor naqueles pacientes que receberam pioglitazona que naqueles que receberam placebo, porém, às custas de maior ganho de peso, edema e fraturas.

Discutido no Clube de Revista de 21/03/2016.

Incretin based drugs and the risk of pancreatic câncer: international multicentre cohort study

Laurent Azoulay, Kristian B Filion, Robert W Platt, Matthew Dahl, Colin R Dormuth, Kristin L Clemens, Madeleine Durand, David N Juurlink, Laura E Targownik, Tanvir C Turin, J Michael Paterson, Pierre Ernst for the Canadian Network for Observational Drug Effect Studies (CNODES) Investigators

BMJ 2016, 352:i581.

http://www.bmj.com/content/352/bmj.i581.long

Trata-se de estudo de coorte retrospectiva com caso-controle aninhado conduzido com o objetivo de verificar se o uso de drogas incretinomiméticas (análogos do GLP1 e inibidores da DPP-4) está associado ao aumento do risco de desenvolvimento de câncer (CA) de pâncreas em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Para tanto, foram utilizados registros de 6 bancos de dados eletrônicos que contêm histórico dos pacientes assegurados em planos de saúde do Canadá, Estados Unidos e Reino Unido. Para seleção da coorte inicial do estudo, foram incluídos todos os pacientes > 18 anos que iniciaram tratamento com um medicamento antidiabético (exceto insulina) até 30/06/2013. Após, para a composição da coorte oficial do estudo, foram incluídos todos os pacientes que iniciaram um antidiabético a qualquer momento desde que os incretinomiméticos entraram no mercado, até 30/06/2013, seja o primeiro tratamento ou modificação/acréscimo de droga. Foram excluídos aqueles com diagnóstico prévio de câncer, malformações congênitas pancreáticas, pancreatectomizados e os pacientes com prescrição médica vigente por menos de 1 ano após entrada no estudo, para assegurar um tempo mínimo de uso e minimizar o viés protopático. O seguimento deu-se por pelo menos um ano após a entrada na coorte até diagnóstico de CA de pâncreas, morte por qualquer causa, fim da cobertura do plano de saúde, término do estudo (30/06/2014) ou última data de registro disponível. Para o estudo de caso-controle aninhado, foram considerados casos os pacientes com hospitalização de pelo menos um dia por CA de pâncreas. Para cada caso, foram selecionados 20 controles, pareados por idade, sexo, data de entrada na coorte oficial, duração do DM2 e do follow-up. O desfecho primário consistiu na taxa de incidência de câncer pancreático. A associação entre CA de pâncreas e incretinomiméticos foi medida por hazard ratio, tendo como referência a classe de antidiabético das sulfonilureias. Foram realizadas análises secundárias e de sensibilidade para avaliar a incidência de CA de pâncreas com o tipo de incretinomiméticos, duração do uso, número de prescrições registradas, tempo de latência para CA de pâncreas.

A coorte do estudo incluiu 972.384 pacientes, correspondendo a um seguimento de 2.024.441 pessoas-ano, com mediana de acompanhamento de 1,3 a 2,8 anos, máximo de 8 anos. Nesse período, foram identificados 1.221 casos incidentes de câncer de pâncreas, resultado em uma taxa de incidência de 0,60/1000 pessoas-ano (IC95% 0,57-0,64), semelhante à taxa descrita para a população geral. Não foi observada associação entre uso de incretinomiméticos e CA de pâncreas (HR 1,02, IC95% 0,84-1,23), independentemente da classe, tempo desde a prescrição ou tempo cumulativo de uso. No Clube de Revista foram assinalados os seguintes apontamentos:

•      O estudo teve resultados consistentes com outros estudos observacionais publicados que não encontraram associação entre incretinomiméticos e CA de pâncreas;

•      Apesar de ser um estudo de banco de dados eletrônico, o tamanho da amostra e as características da população estudada permitem validação externa;

•      Foram tomadas diversas medidas para minimizar o viés protopático, que ocorre quando uma droga é utilizada para tratar um dito desfecho e atribui-se a ela a causa desse desfecho;

•      Sugere-se que o tempo de latência para o surgimento de CA de pâncreas é de aproximadamente 10 anos, e o tempo máximo de seguimento da coorte foi de 8 anos.

Pílula do Clube: neste estudo de base populacional, o uso de drogas incretinomiméticas, por um período de 1,5 a 3 anos (mediana), não foi associado a um aumento da incidência de CA pancreático, independentemente se análogos do GLP1 ou inibidores da DPP4. Considerando o provável longo período de latência do CA de pâncreas, ainda é necessária a vigilância sobre esse efeito adverso.

Discutido no Clube de revista de 14/03/2016.

Effects of Testosterone Treatment in Older Men

Peter J. Snyder, Shalender Bhasin, Glenn R. Cunningham, Alvin M. Matsumoto, Alisa J. Stephens-Shields, Jane A. Cauley, Thomas M. Gill, Elizabeth Barrett-Connor, Ronald S. Swerdloff, Christina Wang, Kristine E. Ensrud, Cora E. Lewis, John T. Farrar, David Cella, Raymond C. Rosen, Marco Pahor, Jill P. Crandall, Mark E. Molitch, Denise Cifelli, Darlene Dougar, Laura Fluharty, Susan M. Resnick, Thomas W. Storer, Stephen Anton, Shehzad Basaria, Susan J. Diem, Xiaoling Hou, Emile R. Mohler, III, J. Kellogg Parsons, Nanette K. Wenger, Bret Zeldow, J. Richard Landis, and Susan S. Ellenberg, for the Testosterone Trials Investigators

N Engl J Med 2016; 374:611-624.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1506119

Trata-se de um artigo com dados de 3 de um total de 7 ensaios clínicos randomizados duplo-cegos, placebo-controlados, que avaliaram o uso de testosterona tópica (Androgel 1% 5g/dia) em pacientes com mais de 65 anos e com níveis séricos de testosterona menores que 275 mcg/dL em duas medidas diferentes. Foram excluídos pacientes com diagnóstico ou alto risco de câncer de próstata, sintomas de hiperplasia prostática, alto risco cardiovascular, condições que causem hipogonadismo, uso de medicamentos que alterem níveis séricos de testosterona ou depressão grave. Os participantes foram convidados através de correspondência em massa, sendo os respondedores avaliados por contato telefônico e em 2 visitas médicas. Foram incluídos aqueles que se encaixavam nos critérios de pelo menos 1 dos estudos principais (função sexual, capacidade física e vitalidade), podendo ser incluídos em mais de um estudo. Neste artigo são apresentados os resultados destes estudos principais. Pacientes receberam testosterona durante 1 ano, tendo avaliações trimestrais, sendo a dose ajustada conforme o nível sérico da testosterona, objetivando atingir os valores de referência para adultos jovens. Os efeitos adversos foram avaliados por 1 ano após o término da reposição. No estudo de função sexual foram incluídos pacientes com diminuição da libido auto reportada, escore < 20 (0-33) no domínio de libido do questionário DISF-M-II e com parceiras dispostas a manter relações sexuais duas vezes por mês.

No estudo de capacidade física foram incluídos pacientes com dificuldade de caminhada ou de subir escadas auto relatada, velocidade de marcha menor que 1,2 m/s (4,3 Km/h) no teste de caminhada de 6 minutos e sem condições neuromusculares ou articulares debilitantes. No estudo de vitalidade foram incluídos pacientes com baixa vitalidade auto reportada e um escore <40 na escala de fadiga FACIT (0-52). Avaliação foi realizada por intenção de tratar.

Os desfechos primários foram avaliados em todos os pacientes dos estudos enquanto os desfechos secundários foram avaliados apenas nos pacientes randomizados para aquele estudo, exceto para o estudo de capacidade física. Análise primária dos desfechos em todas as avaliações foi realizada com modelos de efeito randômico para dados longitudinais, sendo a data da consulta incluída como variável categórica. Para modelos lineares de desfechos contínuos o efeito do tratamento foi considerado a diferença média entre os grupos ao longo das 4 consultas. Os três estudos foram avaliados independentemente, sem ajuste da análise dos desfechos primários para múltiplas avaliações. Amostras foram calculadas para ter poder de 90% de demonstrar diferenças significativas entre os grupos baseadas em estudos prévios para os desfechos, com um erro tipo I de 5%.

Foram incluídos 790 pacientes, dos quais 705(89,2%) completaram o estudo. No estudo de função sexual houve uma diferença de 0,58 para o desfecho primário [diferença média da mudança em relação ao baseline no escore PDQ-Q4 (0-12)].  Para os desfechos secundários houve diferença de 2,93 para mudança no escore DISF-M-II (0-33) e de 2,64 para o escore de função erétil IIEF (0-30). Na análise que inclui todos os pacientes do estudo, houve diferença de 0,62 no escore PDQ-Q4. Aumento nos níveis de testosterona foi diretamente proporcional ao aumento no escore PDQ-Q4. Na análise dos pacientes do estudo de capacidade física não houve diferença entre os grupos para o desfecho primário (percentual de pacientes que aumentaram em 50 metros a distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos) nem para os desfechos secundários [(distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos e percentual de pacientes com aumento ≥8 no escore de capacidade física PF-10(0-100)]. Quando foram analisados os pacientes de todos os estudos, houve diferença significativa para os desfechos primários e secundários. No estudo de vitalidade não houve diferença para o desfecho primário (percentual de pacientes com aumento de pelo menos 4 pontos no escore de fadiga FACIT). Para os desfechos secundários houve diferença de 1,21 em relação ao baseline no escore FACIT (0-52), 2,41 no escore de vitalidade SF-36 (0-100), 0,47 no escore de afeto positivo PANAS (5-55), -0,49 no escore de afeto negativo PANAS e -0,72 no escore de depressão PHQ-9 (0-27).  Aumento do nível sérico de testosterona foi diretamente proporcional ao aumento no escore FACIT. Os pacientes que receberam testosterona foram mais propensos a auto reportarem aumento da função sexual, da capacidade física e da vitalidade. Em relação aos eventos adversos, houve aumento significativo do PSA (>1,0 ng/dL)  em mais pacientes do grupo testosterona (23 x 8), com 1 caso de Câncer de próstata durante o estudo e outro no ano seguinte no grupo testosterona e apenas 1 caso no ano seguinte ao estudo no grupo placebo. Não houve diferença em relação a eventos cardiovasculares entre os grupos. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Foram incluídos apenas homens com níveis de testosterona muito baixos e com baixo risco para DCV e Ca de próstata, o que limita a validade externa;

·         O tempo de seguimento foi curto para demonstrar aumento do risco de efeitos adversos como câncer de próstata e eventos cardiovasculares;

·         Apesar de avaliar pacientes com comprometimento importante da função física e vitalidade, não houve benefício comprovado nestes trials.

Pílula do Clube: Em homens com mais de 65 anos com níveis baixos de testosterona, sem alto risco cardiovascular e de câncer de próstata o uso de testosterona tópica pode melhorar função sexual (libido e função erétil) com benefícios discretos em relação à melhora da capacidade física, vitalidade e humor quando realizadas subanálises não previamente programadas.

Discutido no Clube de Revista de 07/03/2016.