Effect of iodine supplementation in pregnant women on child neurodevelopment: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Gowachirapant S, Jaiswal N, Melse-Boonstra A, Galetti V, Stinca S, Mackenzie I, Thomas S, Thomas T, Winichagoon P, Srinivasan K, Zimmermann MB.

Lancet Diabetes Endocrinol 2017, 5(11):853-863.

http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(17)30332-7/fulltext

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo desenvolvido na Índia e Tailândia, em hospitais que atendiam predominantemente população de classe média, com objetivo de avaliar a eficácia e segurança da suplementação de iodo em gestantes com deficiência de iodo leve sobre o neurodesenvolvimento infantil. Foram incluídas gestantes na sua primeira consulta pré-natal, com feto único, idade gestacional (IG) de até 14 semanas, sem doenças de tireoide ou doenças sistêmicas, randomizadas para receber 200 mcg/dia de iodo (tablete de iodeto de potássio) ou placebo até o dia do parto. Este estudo foi inicialmente projetado para avaliar as crianças até 2 anos após o parto, depois estendido até 5-6 anos. A justificativa da mudança foi que a avaliação cognitiva em idade escolar é mais ampla e melhor preditora da inteligência na idade adulta.

Foram incluídas 832 gestantes, idade média de 28 anos, IG inicial de 10,7 semanas, concentração urinária de iodo (CUI) média em amostra de 131 mcg/L (deficiência leve, segundo a OMS), sendo que 94% usavam sal iodado no domicílio.  As gestantes indianas tinham CUI maior (188 vs. 112 mcg/L). A taxa média de adesão à suplementação foi de 87%. Ao longo do estudo, ocorreram muitas perdas (602 gestantes foram avaliadas no parto) - os principais motivos foram retirada do consentimento e mudança de cidade. As crianças foram avaliadas através de escalas de desenvolvimento neurológico com 6 semanas, 1 ano, 2 anos e entre 5-6 anos. O desfecho primário foi o escore de QI (performance e verbal) pelo Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence Third Edition (WPSSI-III) e o escore composto de função executiva global pelo Bayley Scales of Infant Development Third Edition (BRIEF-P) entre 5-6 anos. Os desfechos secundários foram: resposta auditiva, peso, altura, CUI, TSH e T4 entre 5-6 anos.

Não houve diferença nos desfechos primários entre os dois grupos, assim como nas outras escalas utilizadas para avaliar o desenvolvimento neurológico das crianças. A presença de escore anormal na escala de WPPSI-III não diferiu entre os grupos. Não houve diferença nos desfechos secundários, na frequência de partos pré-termo, baixo peso ao nascer, e na função tireóidea materna. As crianças dos dois grupos tiveram CUI considerada suficiente. Não houve diferença na frequência de eventos adversos. Identificaram-se 2 casos de hipotireoidismo declarado no grupo do iodo no primeiro trimestre (ambos ficaram eutireoideos nos trimestres seguintes) e 8 casos de hipertireoidismo no primeiro trimestre (6 no grupo iodo e 2 no placebo), com nenhum caso nos trimestres seguintes.

As principais limitações do estudo foram o início da suplementação tardiamente no primeiro trimestre (considerando a importância dos hormônios tireoidianos maternos nas primeiras semanas de IG), avaliação CUI em amostra para avaliar a suficiência de iodo em nível individual, alta taxa de abandono (mas sem diferença significativa entre o grupo que permaneceu vs. saiu), e aumento da CUI no grupo placebo para a faixa normal a partir do segundo trimestre. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         Alta taxa de abandono: 832 gestantes incluídas, apenas 330 crianças avaliadas para o desfecho primário;

·         Não houve descrição se alguma gestante recebeu tratamento para hiper ou hipotireoidismo pelo médico assistente durante o pré-natal;

·         Não houve descrição dos efeitos adversos considerados sérios (morte ou admissão hospitalar);

·         O aumento da CUI do grupo placebo pode ter sido causado pelo aumento da ingestão de iodo na dieta ou até mesmo suplementação, já que as gestantes foram instruídas da importância de iodo na gestação.

Pílula do clube: A suplementação de 200 mcg/dia de iodo em gestantes com deficiência leve de iodo foi segura, mas não trouxe benefício no neurodesenvolvimento infantil. Esse resultado foi compatível com a recomendação da OMS de que a suplementação de iodo não é justificada em mulheres que residem em países com programa efetivo de iodização do sal.

Discutido no Clube de Revista de 30/10/2017.

The Importance of Breakfast in Atherosclerosis Disease: Insights From the PESA Study

Irina Uzhova, Valentín Fuster, Antonio Fernández-Ortiz, José M. Ordovás, Javier Sanz, Leticia Fernández-Friera, Beatriz López-Melgar, José M. Mendiguren, Borja Ibáñez, Héctor Bueno, José L. Peñalvo

J Am Coll Cardiol 2017, 70(15):1833-1842

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109717393178?via%3Dihub

Trata-se de estudo de coorte realizado em Madrid com 4.080 funcionários do banco Santander, com objetivo de avaliar padrão de café da manhã e risco cardiovascular. O estudo incluiu homens e mulheres entre 40-54 anos; foram excluídos pacientes com doença cardíaca prévia. O consumo alimentar foi avaliado através do questionário ENRICA, que implicava em recordatório alimentar dos últimos 15 dias. Os grupos analisados foram: High Energy Breakfast (HEB), que incluía indivíduos que consumiam mais de 20% das calorias diárias totais no café da manhã; Low Energy Breakfast (LEB), que incluía indivíduos que consumiam 5-20% das calorias diárias totais no café da manhã e o Skipping Breakfast (SB), que incluía indivíduos que ingeriam menos de 5% das calorias diárias totais no café da manhã. O risco cardiovascular foi avaliado através de medidas antropométricas, hipercolesterolemia, HAS, diabetes e síndrome metabólica. Foi avaliada a presença de aterosclerose através de ultrassonografia de carótidas e escore de cálcio (tomografia computadorizada). Considerou-se haver aterosclerose quando a protrusão do lúmen arterial era > 0,5mm ou mais de 50% da espessura da íntima-média ou havia aumento difuso de > 1,5mm entre a média e a adventícia e a interface intima-lúmen. O escore de cálcio > 0 foi considerado aterosclerose. Foi utilizado modelo de regressão logística multivariada para avaliar associação de aterosclerose e padrões de café da manhã. Foi utilizada correção de Bonferroni para múltiplas comparações. Fatores como estilo de vida, varáveis clínicas e padrão socioeconômico foram incluídas no modelo se diferentes entre os grupos.

Quando comparava-se pacientes do grupo  HEB com SB observou-se um aumento da prevalência de aterosclerose não-coronariana (OR 1,55  IC95% 0,97 – 2,46) e generalizada (OR 2,57  IC95% 1,54 – 4,31) em pacientes que não tomavam café da manhã. O grupo SB se caracterizou por ter mais indivíduos do sexo masculino, mais tabagistas, com maior peso, colesterol, glicemia de jejum e maior escore de risco cardiovascular. Pacientes do grupo SB consumiam mais carne vermelha, mais gordura e menos verduras e legumes. Durante o Clube, os seguintes pontos foram discutidos:

·         Pacientes que não consumiam café da manhã apresentavam piores hábitos de vida além de múltiplos fatores de risco para a presença de aterosclerose, ou seja, havia múltiplos fatores confundidores;

·         Não consumir café da manhã foi um marcador de piores hábitos de vida e consequentemente pessoas com este hábito tinham diversos outros fatores marcadores para aterosclerose;

·         Uma limitação do estudo é que cada indivíduo era encaixado em grupo de consumo de café da manhã baseado em média de calorias pré-estabelecidas e não no seu próprio consumo calórico diário;

·         Outra limitação observada é que o desfecho avaliado era um desfecho substituto;

·         O estudo avaliou uma amostra bem específica da população, o padrão de alimentação no café da manhã varia bastante ao redor do mundo, podendo influenciar demais fatores de risco.

Pílula do Clube: Indivíduos que não consumem café da manhã parecem apresentar maior prevalência de aterosclerose avaliada por desfechos subtitutos. Não consumir café da manhã, no entanto, fazia parte de um conjunto de hábitos que caracterizavam indivíduos com padrão de vida menos saudável e, portanto, maior risco cardiovascular.

Discutido no Clube de Revista de 23/10/2017.

Efficacy and safety of once-monthly pasireotide in Cushing’s disease: a 12 month clinical trial

André Lacroix, Feng Gu, Wilson Gallardo, Rosario Pivonello, Yerong Yu, Przemysław Witek, Marco Boscaro, Roberto Salvatori, Masanobu Yamada, Libuse Tauchmanova, Michael Roughton, Shoba Ravichandran, Stephan Petersenn, Beverly M K Biller, John Newell-Price, for the Pasireotide G2304 Study Group

Lancet Diabetes Endocrinol 2017. [Epub ahead of print]

Pasireotide é um análogo de somatostatina com alta afinidade pelos receptores do subtipo 5 amplamente expressos em pacientes com corticotropinomas. Seu uso subcutâneo diário foi aprovado em 2012 para doença de Cushing em pacientes com recidiva ou sem remissão da doença. Já a formulação de liberação prolongada, com uso injetável mensal, é liberada para uso na acromegalia. Este estudo foi proposto para avaliar se o uso de pasireotide mensal é igualmente eficaz no tratamento dos pacientes com doença de Cushing sem doença controlada. Trata-se de ensaio clínico fase 3 em que 150 pacientes com doença não controlada (diagnosticada por média de cortisolúria de 24h superior a 1,5 vezes o limite superior da normalidade) foram randomizados para receber pasireotide mensal nas doses de 10 ou 30mg, seguidos por 12 meses e a partir do 4º mês de tratamento podiam ter a dose da medicação aumentada caso ainda persistissem com doença não controlada. O desfecho primário era a proporção de pacientes que atingisse a média de cortisolúria de 24h abaixo do limite superior da normalidade (LSN) no 7º mês do estudo, independente do ajuste de dose no 4º mês. O desfecho secundário principal era a proporção de pacientes que atingisse o mesmo ponto de corte sem ter realizado ajuste de dose no 4º mês de estudo. Na análise por intenção de tratar, com 7 meses de tratamento, pasireotide determinou redução da cortisolúria abaixo do LSN em 41,9% (IC95% 30,5-53,9) dos pacientes do grupo que iniciou com dose de 10mg ao mês e 40,8% (IC95% 29,7-52,7) no grupo que iniciou com a dose de 30mg ao mês. No desfecho secundário, a proporção de pacientes que atingiu o alvo esperado foi de aproximadamente 30%. A meta foi atingida mais facilmente entre os pacientes que tinham cortisolúria basal mais próxima dos limites de referência e não demonstrou diferenças entre pacientes que haviam realizado tratamento cirúrgico previamente ou não. O estudo também demonstrou redução de peso (3,4 – 6,5 Kg), pressão arterial (5mmHg) e qualidade de vida (medida pelo Cushing’s Quality of Life) em ambos os grupos. Todos os pacientes apresentaram efeitos adversos à medicação, sendo os principais hiperglicemia/diabetes e sintomas gastrointestinais. Dos pacientes que tinham glicemia basal normal, 54-68% desenvolveram diabetes. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

·         A não inclusão de um grupo controle compromete muito a interpretação dos resultados descritos;

·         O uso de desfecho laboratorial (cortisolúria) como desfecho primário impede conclusões para a prática clínica. Apesar de haver desfechos clínicos relatados, o estudo provavelmente não teve poder para afirmar sobre estes resultados;

·         Uma grande proporção de pacientes necessitou de aumentos de dose durante o estudo, entretanto não foi claramente descrito no artigo principal com qual dose a metas foram atingidas, de forma que sobreposição de grupos deve ter ocorrido;

·         O desenvolvimento de efeitos adversos é extremamente elevado, com destaque para o surgimento de diabetes em grande proporção de pacientes

Pílula do Clube: O uso de pasireotide injetável mensal demonstrou ser capaz de reduzir cortisolúria em 40% dos pacientes com doença de Cushing não controlada, sem poder afirmar que esse resultado seja igual ou superior aos tratamentos já existentes.

Discutido no Clube de Revista de 16/10/2017.

Metformin extended-release versus immediate-release: an international, randomized, double-blind, head-to-head trial in pharmacotherapy-naïve patients with type 2 diabetes

Aggarwal N, Singla A, Mathieu C, Montanya E, Pfeiffer AFH, Johnsson E, Zhao J, Iqbal N, Bailey C

Diabetes Obes Metab 2017, Epub ahead of print

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dom.13104/abstract;jsessionid=883CBBCECA0EE6C24D3F4C839AE064C8.f04t02

Trata-se de ensaio clínico randomizado, controlado, duplo-cego, multicêntrico com objetivo de avaliar eficácia, segurança e tolerabilidade da metformina XR na dose de 2.000 mg uma vez ao dia vs. metformina de liberação imediata (IR) 1.000 mg duas vezes ao dia em pacientes virgens de tratamento para DM tipo 2. Após 4 semanas com placebo, os pacientes foram randomizados para receber metformina XR ou IR com titulações progressivas até atingir 2000 mg por 24 semanas. Foram incluídos pacientes com DM tipo 2 sem controle (HbA1c entre 7-9,2%) com dieta e atividade física, IMC ≤ 45. Foram excluídos aqueles com história de cetoacidose, acidose lática, coma hiperglicêmico hiperosmolar não-cetótico, poliúria ou polidipsia ou emagrecimento importantes e creatinina elevada (≥ 1,5 em homens e 1,4 em mulheres). O desfecho primário foi a média de mudança da HbA1c do baseline à semana 24. Os desfechos secundários foram a mudança média da glicemia de jejum e da média diária de glicose (MDG) no mesmo período, bem como a porcentagem de pacientes atingindo HbA1c < 7% na semana 24. O estudo divide a análise dos dados em dois grupos, quais sejam: randomized dataset, em que todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose da medicação após a randomização antes do início de alguma medicação de resgate foram incluídos, e o treated dataset, que não levou em consideração a medicação de resgate.  

Dos 1.736 pacientes arrolados, 568 foram randomizados para receber metformina XR (n=283) ou metformina IR (n=285). O randomized dataset foi composto de 268 pacientes no grupo XR e 271 pacientes no grupo IR. Não houve diferença na média de HbA1c entre os grupos (XR -0,93% e IR -0,96%, IC95% entre os grupos -0,10 a 0,17), glicemia de jejum, média diária de glicose, peso, circunferência de cintura e perfil lipídico. A redução de dose por intolerância à metformina ocorreu em 37 pacientes no grupo XR e 108 pacientes no grupo IR. Não houve diferença entre os grupos na incidência de efeitos adversos; efeitos gastrointestinais foram os mais comumente relatados e levaram à interrupção do tratamento em 1,4% dos pacientes de cada grupo. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         A fase de lead-in pode ter selecionado pacientes mais aderentes para continuarem o estudo;

·         Os autores não citam o que são as medicações de resgate, qual é o papel delas no estudo e quais são os critérios que permitiam aos investigadores iniciar essas medicações. Como o estudo separa dois grupos de dados com base justamente no uso dessa medicação de resgate, um maior destaque a esse elemento da intervenção deveria ter sido incluído no artigo;

·         Há no registro do estudo a menção a 4 grupos: metformina XR, placebo de metformina XR, metformina IR e placebo de metformina IR, mas o desenho do estudo, para manter o cegamento, deveria dar metformina XR + placebo de XR no grupo XR, para simular a tomada duas vezes ao dia, e apenas comprimidos ativos de metformina IR, que conforme planejado deveria ser tomado duas vezes ao dia;

·         É curioso perceber que os autores descrevem na discussão maior incidência de náusea no grupo XR, mas na tabela do suplemento e no corpo do texto não há menção se isso foi estatisticamente diferente, pois outros eventos tiveram diferença numérica na tabela e não houve ressalva a eles por parte dos autores;

·         A formulação IR teve que ser titulada com maior frequência, talvez indicando que com a introdução gradual do medicamento não haja maiores efeitos adversos.

Pílula do Clube: Ambas as formulações de metformina parecem ter a mesma eficácia e perfil de efeitos adversos, sendo a vantagem da formulação XR mais ligada à posologia de tomada única diária do que à melhor tolerabilidade. A metformina XR pode ser útil nos pacientes com dificuldades de adesão ao esquema de múltiplas tomadas diárias.

Discutido no Clube de 09/10/2017