Writing Committee for the Type
1 Diabetes Trial Net Oral Insulin Study Group, Krischer JP, Schatz DA, Bundy B,
Skyler JS, Greenbaum CJ
JAMA 2017, 318(19):1891-1902
Trata-se de ensaio
clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo que teve
como objetivo avaliar se o uso de insulina oral retarda o desenvolvimento de
diabetes tipo 1 (DM1) em parentes de pacientes com DM1 com autoanticorpos
positivos. Foram incluídos irmãos, pais e filhos com idade entre 3 e 45 anos e
sobrinhos, tios e primos com idade entre 3 e 20 anos. Outros critérios de
inclusão foram: teste de tolerância a glicose normal, presença de anticorpo
anti-microinsulina positivo e ausência de HLA protetor para DM1. Os indivíduos
foram divididos em estratos conforme os anticorpos presentes e o valor da
insulina de primeira fase durante teste de tolerância à glicose EV. O estrato
primário, no qual foi feita a análise principal do estudo, consistia na
presença anticorpo anti-ilhota positivo ou anti-GAD e antígeno-2 associado ao
insulinoma (IA2) positivos, com dosagem de insulina de primeira fase acima do
limite estipulado. Na análise secundária foram utilizados 3 estratos: o grupo 1
era idêntico ao da análise primária, exceto que a insulina era menor que o
limite determinado; e os grupos 2 e 3 tinham anticorpos anti-ilhotas negativos
e anti-GAD ou IA2 positivos, com insulina acima e abaixo do limite,
respectivamente.
Os pacientes eram
randomizados para receber cápsulas com cristais de insulina humana recombinante
oral 7,5 mg uma vez ao dia, ou placebo idêntico. A cada 6 meses era feito teste oral de
tolerância à glicose, utilizando-se os critérios da ADA para diagnóstico de DM.
O desfecho primário foi o tempo entre a randomização e o desenvolvimento de DM
no estrato da análise primária, e o secundário foi o efeito nos estratos
secundários isoladamente ou combinados.
Mais de 130.000 familiares foram rastreados e, ao
final, randomizados 560 indivíduos, sendo 389 no estrato da análise primária. A
média de idade foi de 8 anos e cerca de metade era irmão de paciente com DM1. Após
um seguimento mediano de 2,7 anos, não houve diferença na incidência de DM1
entre os grupos no estrato da análise primária: 28% no grupo da insulina e 33%
no placebo, com taxa anual de 8,8% e 10,4% respectivamente. Já no estrato 1 da
análise secundária, o grupo intervenção apresentou menor incidência de DM1 (48%
vs. 70% - HR 0,45, P=0,006), com uma taxa anual de 18% (insulina) vs. 34% (placebo) e tempo mediano para o
diagnóstico de 55,3 meses (insulina) vs.
24,3 meses (placebo). No entanto, não foi feito ajuste para múltiplas
comparações nas análises secundárias (resultados interpretados como
exploratórios). Não houve diferença nos desfechos nos estratos 2 e 3. Análise
exploratória do estrato primário com
participantes com adesão ≥ 85% (n=215) mostrou
menor taxa anual de DM1 no grupo intervenção (6,9% vs. 9,7%). Não houve registro
de eventos adversos sérios ou de hipoglicemia grave. Durante o
Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:
·
O estudo foi desenvolvido como maximum information trial (participantes acompanhados até a
quantidade de informação estatística ser alcançada, sem cálculo de tamanho de
amostra). Julgamos que a análise estatística com um cálculo amostral e um
planejamento do tempo de seguimento previamente ao início do estudo seria mais
adequado;
·
A dose de insulina oral foi escolhida com base em
estudo prévio com desenho semelhante que mostrou benefício no subgrupo de
familiares com títulos de anticorpos mais elevados, porém existem estudos com
doses mais altas. Não se pode descartar que o resultado negativo decorra de
dose insuficiente;
·
A ausência de diferença na incidência de DM1 no estrato
principal pode ser por tempo insuficiente de intervenção/seguimento;
·
O estrato que apresentou benefício com o uso de
insulina apresentava apenas 55 pacientes, aumentando as chances de erro do tipo
1.
Pílula do clube: O uso de insulina oral 7,5 mg/dia comparado com
placebo em seguimento médio de 2,7 anos não retardou ou preveniu o
desenvolvimento de DM1 em parentes de pacientes com DM1 com autoanticorpos
positivos, não amparando, portanto, seu uso com esta finalidade.
Discutido no Clube de Revista de 27/11/2017.
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