Combined immunosuppression and radiotherapy in thyroid eye disease (CIRTED): a multicentre, 2 × 2 factorial, double-blind, randomised controlled trial

Rathie Rajendram, Peter N Taylor, Victoria J Wilson, Nicola Harris, Olivia C Morris, Marjorie Tomlinson, Sue Yarrow, Helen Garrott, Helen M Herbert, Andrew D Dick, Anne Cook , Rao Gattamaneni, Rajni Jain, Jane Olver, Steven J Hurel, Fion Bremner, Suzannah R Drummond, Ewan Kemp, Diana M Ritchie, Nichola Rumsey, Daniel Morris, Carol Lane, Nachi Palaniappan, Chunhei Li, Julie Pell, Robert Hills, Daniel G Ezra, Mike J Potts, Sue Jackson, Geoffrey E Rose, Nicholas Plowman, Catey Bunce, Jimmy M Uddin, Richard W J Lee, Colin M Dayan

Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Apr;6(4):299-309

http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30021-4/fulltext

Trata-se de ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo cego e fatorial 2x2 controlado com placebo que objetivou avaliar a terapia combinada de azatioprina e radioterapia orbital em pacientes que estavam em uso de corticoide oral (prednisolona) para tratamento de oftalmopatia de Graves moderada a grave. Os desfechos primários foram taxa de sucesso e fracasso do tratamento após 48 semanas e desfecho composto binário (melhora de ≥1 grau no escore de diplopia; melhora > 8º na mobilidade ocular em qualquer direção; redução ≥2 mm na proptose; redução ≥2 mm na abertura palpebral; melhora ≥1 no comprometimento do tecido mole adjacente; melhora ≥1 linha no teste de Snellen; melhora subjetiva do quadro por auto-julgamento). Desfechos secundários avaliados foram Clinical Activity Score (CAS) e GO-QoL após 48 semanas. Foram incluídos pacientes oriundos de seis centros oftalmológicos do Reino Unido, com idade entre 20-75 anos, com CAS ≥ 4 ou ≥ 2 com história de proptose ou restrição de mobilidade ocular nos últimos 6 meses, e que tinham história prévia de disfunção tireoidiana ou TC/RM mostrando comprometimento de, ao menos, dois músculos extraoculares. Foram elegíveis para o estudo 298 pacientes, sendo selecionados 126. Estes foram alocados em quatro grupos através de randomização por minimização: azatioprina + radioterapia orbital (n=31); azatioprina + radioterapia simulada (n=31); radioterapia orbital + placebo (n=32) e radioterapia simulada + placebo (n=32). Todos os participantes estavam em uso de prednisona 80 mg VO há duas semanas e mais da metade apresentava hipertireoidismo não compensado. Participantes que apresentassem piora do quadro (aumento > 2 pontos no CAS ou neuropatia óptica) ou que apresentassem anormalidades sustentadas nos exames de sangue, mesmo após ajuste da azatioprina ou placebo, eram desligados do seguimento, sendo convidados a retornar nas semanas 12 e 48 para reavaliação e análise por ITT.

Dos 126 pacientes, apenas 60 completaram as 48 semanas de acompanhamento (perda de 66 pacientes – 52%). No desfecho binário composto, 103 pacientes (50 azatioprina vs. 53 placebo e 49 radioterapia orbital vs. 54 placebo) foram avaliados. Não houve diferença quando azatioprina (OR ajustado 2,56 IC95% 0,98-6,66 P = 0,058); radioterapia orbital (OR aj 0,89 IC95% 0,36-2,26 P = 0,80) e azatioprina + radioterapia orbital (OR aj 2,52 IC95% 0,87-7,29 P = 0,09)  foram comparados a placebo. Também não houve interação na associação de azatioprina + radioterapia orbital (P interação = 0,86). No CAS, os 107 pacientes avaliados tiveram melhora. Entretanto, não houve diferença nos grupos tratados com azatioprina e/ou radioterapia orbital em relação ao placebo. Da mesma forma, houve melhora em todos os pacientes que responderam o GO-QoL, embora sem significância estatística nos grupos intervenção vs. placebo. Dos 66 pacientes que não completaram as 48 semanas de seguimento, 45 (68% de 66) retornaram nas semanas 12 e/ou 48 para reavaliação. Diante da significativa perda de seguimento da amostra, foi realizada análise post-hoc per protocol, mostrando melhora dos pacientes que usaram azatioprina vs. placebo (OR aj 6,83  IC95% 1,66-28,1 P=0,008) em relação ao desfecho composto binário, principalmente após seguimento de 24 semanas. Não houve significância estatística com a radioterapia orbital em nenhum desfecho, tanto na avaliação precoce quanto tardia. A azatioprina mostrou benefício em pacientes após 24 semanas de seguimento no desfecho composto, dado encontrado na análise post-hoc. Deve, portanto, ser analisada com todas as ressalvas inerentes a avaliações dessa natureza. Foi discutido no clube:

·         O planejamento do estudo não foi o mais adequado, dada a porcentagem de desligamento do seguimento, seja por critérios pré-estabelecidos ou por desistência. Essas perdas repercutiram diretamente nos resultados;

·         O uso de prednisona em altas doses (80 mg) indiscriminadamente em todos os participantes, com redução sequencial para 20 mg, pode ter gerado recidivas clínicas, gerando desligamento dos pacientes pelo critério de piora do quadro oftálmico;

·         As doses de azatioprina estabelecidas no protocolo foram maiores do que normalmente se utiliza em doenças autoimunes. Essa conduta pode ter aumentado o risco de efeitos colaterais e consequente descontinuação dos participantes.

Pílula do clube: O tratamento padrão-ouro para oftalmopatia de Graves segue sendo corticoterapia, não sendo possível conclusões definitivas desse estudo, uma vez que a radioterapia não apresentou qualquer benefício e a azatioprina mostrou apenas benefício na análise post-hoc em pacientes com mais de 24 semanas de seguimento.

Discutido no Clube de Revista de 02/04/2018.

Effects of Levothyroxine on Pregnant Women With Subclinical Hypothyroidism, Negative for Thyroid Peroxidase Antibodies

Sima Nazarpour, Fahimeh Ramezani Tehrani, Masoumeh Simbar, Maryam Tohidi, Sonia Minooee, Maryam Rahmati and Fereidoun Azizi.

J Clin Endocrinol Metab 2018, 103 (3): 926-935.

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/103/3/926/4590237?redirectedFrom=fulltext

Não há informação na literatura sobre possível benefício do tratamento do hipotireoidismo subclínico em gestantes com anticorpo antiperoxidase (anti-TPO) negativo; até o momento somente estudos observacionais foram publicados nessa área. Os limiares do TSH empregados para definição de tratamento nessa população variam entre os estudos, frequentemente sendo adotados valores de 2,5 mUI/L e 4,0 mMUI/L. O objetivo desse estudo foi avaliar o benefício do tratamento com levotiroxina (LT4) em gestantes com anti-TPO negativo. O estudo consistiu em duas fases: 1ª fase) Estudo transversal de base populacional, com seleção de 1.746 mulheres, entre 4 a 12 semanas de gestação, sem disfunção tireoideana pré-existente; a seleção ocorreu através de amostragem por conglomerados de clínicas de pré-natal do Shahid Beheshti University of Medical Sciences. Após a exclusão de hipertireodismo ou hipotireoidismo franco (n=75), hipertireoidismo subclínico (n=25), hipotireoidismo subclínico com anti-TPO positivo (n=134) e gestações com gêmeos (n=23),1.485 gestantes foram elegíveis para a segunda fase. 2ª fase) Ensaio clínico randomizado com cegamento das pacientes anti-TPO negativo em eutireoidismo (n=366) ou hipotireoidismo subclínico (n=1.028) com seguimento até o parto. O desfecho primário era parto prematuro (idade gestacional < 37 semanas) e o desfecho secundário era ruptura prematura de placenta, natimorto e admissão neonatal. Foi definido como eutireoidismo quando TSH entre 0,1 a 2,5 mUI/L e hipotireoidismo subclínico quando TSH entre 2,5 a 10 mUI/L, ambos com T4 livre entre 1 a 4,5 ng/dl. As pacientes com disfunção tireoideana subclínica foram alocadas em dois grupos: grupo A (n=183) para receber 1 mcg/kg/dia de LT4, iniciado 4-8 dias após a primeira visita pré-natal; e grupo B (n=183), onde não foi realizada intervenção. As pacientes em eutireoidismo foram intituladas como grupo C. Foram realizadas coletas laboratoriais (TSH, T4 total e T3 uptake) na primeira visita, com idade gestacional de 20-24 semanas e 30-34 semanas.

No grupo A no 2º e 3º trimestre os níveis séricos do TSH foram menores em relação ao grupo B (P<0,001), o que confirmou a adesão ao tratamento. Em relação ao parto pré-termo, utilizando limiar de 2,5 mUI/L, o tratamento do hipotireodisimo subclínico não demonstrou diferença entre as gestantes do grupo A vs. grupo B (RR 0,86 IC95% 0,47-1,55, P=0,61). Quando foram comparados os grupos A e B com o grupo C, houve mais eventos do desfecho primário (grupo A vs. C: RR 1,91 IC95% 1,14-3,18 P=0,01 e grupo B vs. C: RR 2,22 IC95% 1,37-3,60 P=0,001). Reanálises com limiar 4mUI/L (análise não planejada no registro do estudo) mostraram redução do desfecho primário no grupo A vs. B (RR 0,38 IC95% 0,15-0,98 P=0,04). No Clube de Revista foi discutido:

·         Os resultados “positivos” só foram encontrados com mudanças nos critérios, não planejadas previamente. É possível que esta reanálise tenha sido proposta para se “adequar” à diretriz da American Thyroid Association de 2017;

·         Quase 50% das pacientes do grupo A foram arroladas com idade gestacional superior a 12 semanas, o que difere do critério de inclusão exposto e o que pode ter interferido nos resultados;

·         Uma limitação importante foi a não avaliação de fatores intervenientes para ocorrência de parto prematuro (como por exemplo o tabagismo).

 Pílula do Clube: O tratamento do hipotireoidismo subclínico em gestantes anti-TPO negativo não parece reduzir o número de partos pré-termo; porém novos estudos são necessários para descobrir se existe real benefício quando TSH ≥ 4mUI/L.

Discutido no Clube de Revista de 26/03/2018.

Effect of Protein Intake on Lean Body Mass in Functionally Limited Older Men: A Randomized Clinical Trial

Bhasin S, Apovian CM, Travison TG, Pencina K, Moore LL, Huang G, Campbell WW, Li Z, Howland AS, Chen R, Knapp PE, Singer MR, Shah M, Secinaro K, Eder RV, Hally K, Schram H, Bearup R, Beleva YM, McCarthy AC, Woodbury E, McKinnon J, Fleck G, Storer TW, Basaria S

JAMA Intern Med. 2018 Apr 1;178(4):530-541

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2673735?redirect=true

A quantidade recomendada de proteína diária na dieta (Recommended Dietary Allowance - RDA) é de 0,8 g/kg/dia para adultos, o que não diferencia sexos, quantidade de atividade física, e idade das pessoas. Uma vez que há diminuição do anabolismo muscular com a idade, sugere-se que ingerir a RDA de proteína poderia determinar perda de massa magra em idosos. O uso de esteroides anabolizantes no tratamento de sarcopenia em idosos frágeis tem sido sugerido, e ainda se questiona se o um aumento no aporte proteico estaria associado à melhor resposta anabólica a essas substâncias.

Este ECR teve como objetivo avaliar se o aumento da ingestão de proteína para 1,3 g/kg/dia em idosos com limitação funcional e consumo usual de proteínas melhora a massa muscular, performance muscular, função física, fadiga e bem-estar e se aumenta a resposta da massa muscular com o uso de anabolizantes.

Para isso foi realizado um ECR, 2×2 fatorial, duplo-cego, controlado por placebo. Foram incluídos homens acima de 65 anos, com limitação funcional moderada (Short Physical Performance Battery) que ingeriam 0,83 g/kg/dia ou menos de proteína. Foram excluídos pacientes com ICC, sintomas urinários moderados, ca de próstata, DM descompensado, eritrocitose, IAM ou AVC nos últimos 6 meses. Os pacientes foram randomizados para: 1) 0,8g/kg/dia de proteína na dieta + placebo; 2) 1,3g/kg/dia de proteína na dieta + placebo; 3) 0,8g/kg/dia de proteína na dieta + testosterona 100mg/semana ou 4) 1,3g/kg/dia de proteína na dieta + testosterona 100mg/semana. O cálculo de amostra foi de 76 pacientes, poder de 80% para detectar uma diferença de médias padronizadas de 0,65kg de massa magra entre os grupos.

Foram randomizados 92 pacientes (73,0 ± 5,8 anos); os grupos não diferiram estatisticamente nas características da linha de base. A variação da massa magra entre os grupos de diferentes quantidades de proteína não foi diferente (ganho de massa muscular no grupo 0,8g/kg/d vs. 1,3g/kg/d com placebo foi 0,14 vs. 0,74kg, respectivamente com P=0,43, enquanto no grupo com testosterona e 0,8g/kg/dia vs. testosterona e 1,3g/kg/dia foi 4,43 vs. 4,13kg), apresentando diferença para o grupo que usou testosterona vs. placebo. Houve maior perda de massa gorda nos pacientes que ingeriram mais proteína em comparação com menor quantidade de proteína na dieta, assim como para os que receberam testosterona vs. placebo. Não houve diferenças nos demais desfechos (força e potência muscular, caminhada de 6 minutos e 50m, potência de subir escadas, qualidade de vida relacionada à saúde, fadiga e bem-estar). Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:

·         O desenho do estudo foi adequado, permitiu comparar a intervenção composta e individualmente, contudo o pequeno número de inclusões em relação aos pacientes triados compromete a validade externa do estudo (0,6% dos pacientes triados foram randomizados);

·         Não foram descritas comparações importantes (0,8g/kg/dia de proteína na dieta + placebo vs. 1,3g/kg/dia de proteína na dieta + testosterona 100mg/semana);

·         Não ficou claro como foi feito o cálculo amostral (com base em que dados);

·         É possível que algumas comparações não tenham sido estatisticamente diferentes pela pequena amostra estudada (erro beta).

Pílula do Clube: A dose recomenda de proteína de 0,8 g/kg/d pode ser suficiente para manter massa muscular em homens idosos com limitação funcional, mesmo quando há uso de testosterona como anabolizante, porém estudo com pequena amostra, possivelmente pouco representativa da população que pode se beneficiar da intervenção.

Discutido no Clube de Revista de 19/03/2018.

Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables

Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, Martinell M, Dorkhan M, Carlsson A, Vikman P, Prasad RB, Aly DM, Almgren P, Wessman Y, Shaat N, Spégel P, Mulder H, Lindholm E, Melander O, Hansson O, Malmqvist U, Lernmark Å, Lahti K, Forsén T, Tuomi T, Rosengren AH, Groop L.

Lancet Diabetes Endocrinol 2018, Mar 1. pii: S2213-8587(18)30051-2.

http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30051-2/fulltext

            A classificação do diabetes mellitus data de meados do século XIX. Considerando avanços da ciência desde então, pesquisadores da Suécia propõem neste estudo uma nova classificação. Mais de 13.000 pacientes foram classificados em 5 grupos de acordo com glicose de jejum, peptídeo C, anti-GAD, ZnT8A, HbA_1C, TGO, cetonas, creatinina e genotipagem, sendo alocados em clusters conforme a semelhança nos seguintes k-means clustering: IMC, idade de início do diabetes, HOMA-B, HOMA-IR, anti-GAD.

O primeiro cluster (SAID, severe autoimune diabetes) apresentava diabetes de início precoce, IMC relativamente baixo, controle metabólico ruim (pela HbA_1C), insulinopenia (por HOMA-B) e anti-GAD positivo. Pacientes deste grupo iniciavam insulina mais precocemente (46% ao diagnóstico), ficava mais tempo com hiperglicemia e apresentava maior incidência de cetoacidose diabética (juntamente com o grupo 2), além de demorar mais tempo para alcançar controle metabólico alvo (HbA1C<6,9%).

O segundo cluster (SIDD, severe insulin-deficient diabetes) era muito semelhante ao SAID, porém tinha anticorpo anti-GAD negativo. Estes pacientes demoravam mais tempo para início de insulina (26% ao diagnóstico), costumavam receber insulina e adicionar outra droga oral com maior frequência que os demais grupos e tinham o pior controle metabólico de todos, evoluindo mais frequentemente para qualquer grau de retinopatia.

O terceiro cluster (SIRD, severe insulin-resistent diabetes), apresentava IMC elevado e elevada resistência insulínica (HOMA-IR). Estes pacientes mais facilmente atingiam controle metabólico adequado, porém evoluíam mais frequentemente para doença renal do diabetes (HR 2,41 para TFG<60; HR 2,89 para albuminúria e HR 4,89 para doença renal terminal) e NASH (esteato hepatite não alcoólica).

O quarto cluster (MOD, mild obesity-diabetes) era muito semelhante ao SIRD, exceto pelo fato de serem mais obesos, porém com menor resistência insulínica. Esses pacientes tinham facilidade em alcançar controle metabólico alvo e não evoluíam para doença renal ou hepática.

O quinto cluster (MARD, mild age-related diabetes), tinha surgimento de diabetes mais tardio, semelhante ao MOD, com distúrbios metabólicos ainda mais modestos.

Os escores de risco genéticos calculados foram iguais para todos os grupos, exceto SIRD, e não tiveram significado na progressão da doença. Após aplicados na primeira coorte, os resultados foram replicados em outras três coortes e se mantiveram. Assim, ficou os autores propõem a classificação do diabetes mellitus do adulto nas cinco classes supracitadas. Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Trata-se de estudo desenvolvido com população de um único país (Suécia), necessitando ser validado em outras populações para utilização da classificação em larga escala;

·         Apresenta importante limitação de não ter avaliado outros fatores de risco como hipertensão e dislipidemia que são importantes comorbidades no paciente com diabetes e podem estar fortemente associados com o desenvolvimento de complicações crônicas como a doença renal e a retinopatia, não podendo, portanto, atribuir a doença renal exclusivamente à resistência insulínica;

·         A simplificação da classificação em três grupos principais parece mais prática: grupo com insulinopenia (clusters 1 e 2) – magros, controle metabólico mais difícil, necessitam de insulina desde o início do tratamento e se não controlados evoluem mais frequentemente para retinopatia; grupo com resistência insulínica (cluster 3) – obesos, HOMA-IR elevado e com predisposição para doença renal e NASH; grupo obesos sem resistência insulínica importante (clusters 4 e 5) – apesar da obesidade, não costumam ter HOMA-IR muito elevado e evoluem com distúrbios metabólicos de fácil controle.

Pílula do Clube: A nova classificação proposta abre horizontes para novos entendimentos do diabetes. As diferentes faces da doença são visualizadas com a nova proposta (manifestações clínicas distintas, diferentes terapêuticas e possível evolução com surgimento de complicações distintas). No cenário atual, ainda permite pouca modificação no seguimento e tratamento desses pacientes, pelo arsenal disponível, especialmente no sistema único de saúde do Brasil. Estudos com as variáveis não avaliadas em populações diferentes devem ser conduzidos para validação.

Discutido no Clube de Revista de 12/03/2018.

Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Ludvik B, Frías JP, Tinahones FJ, Wainstein J, Jiang H, Robertson KE, García-Pérez LE, Woodward DB, Milicevic Z.

Lancet Diabetes Endocrinol 2018, Feb 23. pii: S2213-8587(18)30023-8

http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30023-8/fulltext

            Trata-se de ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo que teve como objetivo avaliar a eficácia e segurança da dulaglutida quando adicionada ao tratamento com inibidor do SGLT2 (iSGLT2) e metformina em dose estável em pacientes com diabetes melito tipo 2 (DM2) não controlado. Foram incluídos pacientes adultos, HbA1c de 7-9,5%, que estavam usando inibidor do SGLT2 por pelo menos 3 meses. Os critérios de exclusão eram: uso de outros antidiabéticos que não iSGLT2 e metformina 3 meses antes do estudo, calcitonina elevada, câncer ativo e história de pancreatite, cetoacidose, estado hiperosmolar ou evento cardiovascular recente. Os pacientes foram randomizados para receber dulaglutida 1,5 mg, dulaglutida 0,75 mg ou placebo semanalmente por 24 semanas. Após randomização, o tratamento com iSGLT2 e metformina não poderia ser alterado, exceto ajuste para função renal. Em caso de hiperglicemia grave persistente, outros antidiabéticos orais/insulina poderiam ser acrescentados conforme julgamento dos investigadores. No caso de hipoglicemias graves repetidas, podia-se reduzir ou até suspender a metformina, e se persistissem, o iSGLT2 também poderia ser alterado conforme protocolo. Ajuste de dose da dulaglutida/placebo não era permitido. O desfecho primário era mudança da HbA1c ao final do estudo. Desfechos secundários incluíam: proporção de pacientes que atingiram HbA1c < 7% e < 6,5%, automonitorização da glicose capilar, mudança no peso e na glicemia de jejum.

Foram randomizados 424 pacientes: proporção semelhante de homens e mulheres, idade média de 57 anos, peso ao redor de 92 kg (IMC 32), duração do DM2 de 8-10 anos em média, e HbA1c de 8%. A maioria havia iniciado iSGLT2 há 3-6 meses, sendo dapagliflozina 10 mg e empagliflozina 10 mg as drogas mais utilizadas. Ao final de 24 semanas, houve uma redução maior da HbA1c nos grupos da dulaglutida 1,5 mg (-1,34%) e dulaglutida 0,75 mg (-1,21%) em comparação ao placebo (-0,54%). A proporção de pacientes que atingiu HbA1c < 7% também foi maior com dulaglutida (71% com a dose de 1,5 mg e 60% com 0,75 mg) do que placebo (32%), assim como HbA1c < 6,5% (50%, 38% e 14% respectivamente). Os pacientes que receberam dulaglutida 1,5 mg apresentaram perda de peso pouco maior que o grupo placebo (3,1 vs. 2,1 kg). Houve redução de todos os pontos (jejum, pré e pós-prandiais) na automonitorização da glicose capilar com dulaglutida em comparação com placebo, sem diferença entre as doses. Quinze pacientes precisaram de tratamento de resgate por hiperglicemia persistente (2 no grupo dulaglutida 1,5 mg, 3 no grupo dulaglutida 0,75 mg e 10 no grupo placebo). A incidência de hipoglicemia foi baixa (apenas 1 grave), sem diferença entre os grupos. A incidência de eventos adversos foi maior no grupo da dulaglutida às custas de sintomas gastrintestinais, em especial náusea, que foi mais frequente com a dose mais elevada. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         O estudo avaliou apenas eficácia no controle glicêmico e segurança, sem aferição da redução de eventos cardiovasculares, desfecho de maior relevância e já descrito em estudos prévios com drogas das classes avaliadas (empagliflozina, canagliflozina, liraglutida);

·         O estudo apresenta algumas características que podem caracteriza-lo como estudo de semeadura (seeding trial), uma estratégia de propaganda da indústria farmacêutica;

·         As duas doses de dulaglutida mostraram melhora semelhante no controle glicêmico, com mais eventos adversos gastrintestinais no grupo da dose maior (1,5 mg), favorecendo o uso da dose de 0,75 mg;

·         O grupo placebo apresentou redução da HbA1c e do peso maior do que esperada, podendo dever-se à introdução recente (< 6 meses) de iSGLT2 associada ao efeito de ser observado em ensaio clínico;

·         O estudo restringiu-se a pacientes com HbA1c até 9,5%, sendo em média 8%. Logo, os desfechos de atingir HbA1c < 7% e 6,5% devem ser interpretados com cautela.

Pílula do clube: a adição de dulaglutida ao tratamento com iSGLT2 e metformina resultou em melhor controle glicêmico quando comparado ao placebo, sem aumento do risco de hipoglicemia, em pacientes com DM2 sem controle adequado.

Discutido no Clube de Revista de 05/03/2018.

Improving adherence to healthy dietary patterns, genetic risk, and long-term weight gain: gene-diet interaction analysis in two prospective cohort studies

Tiange Wang, Yoriko Heianza, Dianjianyi Sun, Tao Huang, Wenjie Ma, Eric B Rimm, JoAnn E Manson, Frank B Hu, Walter C Willett, Lu Qi

BMJ 2018 Jan 10;360:j5644.

http://www.bmj.com/content/360/bmj.j5644

Trata-se de estudo observacional que utilizou dados de duas coortes prospectivas (Nurses’ Health Study e Health Professionals Follow-up Study) com objetivo de avaliar o efeito de três padrões de dieta saudáveis sobre o IMC de pacientes com alto risco genético para obesidade. Foram incluídos 8.000 mulheres e 5.000 homens de ascendência europeia, sem diagnóstico de câncer, diabetes ou doença cardiovascular, seguidos de 1986 a 2006. As avalições de peso, altura e padrão nutricional foram realizadas a cada 4 anos através de questionários. Foram utilizados três padrões diferentes de dieta saudável: Alternate Healthy Eating Index 2010 (AHEI-2010), Dietary Approach to Stop Hypertension (DASH) e Alternate Mediterranean Diet (AMED), todos com estudos prévios demonstrando redução de desfechos cardiovasculares e redução de peso. Os pacientes foram submetidos à avaliação genotípica para 77 polimorfismos associados à obesidade em descendentes de europeus, sendo classificados como de baixo, moderado e alto risco genético. Foi realizada análise multivariada para medidas repetidas para avaliar a associação entre escore de risco genético, escore de adesão aos três tipos de dieta e variação do IMC. Foi conduzida também análise de sensibilidade, incluindo apenas pacientes com menos de 65 anos, sem história de tabagismo e outros 20 polimorfismos para obesidade (não específicos para população européia).

Observou-se que a associação entre aumento do IMC e risco genético foi atenuada com a melhora da adesão à dieta AHEI-2010 na população Nurse´s Health Study (P para interação < 0,001) e Health Professional Follow-up Study (P para interação 0,05). Em números absolutos, ocorreu aumento do IMC de 0,07 em 4 anos, a cada + 10 alelos de risco, no grupo que piorou a adesão à dieta AHEI-2010; já entre aqueles que melhoraram o padrão alimentar, houve redução do IMC em -0,01. Tal variação correspondeu à mudança de peso de + 0,16 kg vs. - 0,02 kg, a cada 4 anos. De outra forma, a cada melhora do Escore AHEI-2010 em 1 desvio-padrão, houve uma redução no IMC de -0,12, -0,14 e -0,18 (que correspondeu a -0,35, -0,36 e -0,50 kg) entre os grupos de baixo, moderado e alto risco genético, respectivamente. Interações semelhantes foram observadas para a dieta DASH, mas não para a AMED. As análises de sensibilidade corroboraram tais resultados. Durante o Clube de Revista foram discutidos os seguintes aspectos:

·         O fato da dieta AMED não ter mostrado interação com IMC e risco genético pode se dever ao fato de que seu escore varia entre 0 e 9 (AHEI-2010 varia de 0-110 e DASH de 9-40), resultando em baixo poder discriminatório;

·         Há robustez nos resultados, uma vez que os dados foram semelhantes para as duas coortes independentes e para as análises de sensibilidade;

·         Não se pode excluir viés de aferição, uma vez que o peso foi auto relatado (mesmo que tenha sido validado em subamostra), nem causalidade reversa e presença de confundidores não mensurados (uma vez que se trata de estudo observacional);

·         O fato da população do atual estudo ser apenas uma pequena amostra da população total das duas coortes deixa margem para viés de seleção. Não fica claro qual foi o critério para realizar exame genético nas pessoas que o realizaram;

·         Apesar dos valores absolutos de redução de peso e IMC serem pequenos, tal resultado é cumulativo para cada 4 anos. Levando-se em consideração de que se trata de população relativamente jovem (média de idade de 55-56 anos) e de alto risco genético para obesidade, mesmo que pequenas, as reduções podem representar benefício clínico importante em longo prazo.

Pílulas do clube: A adesão a um padrão de dieta saudável parece atenuar o risco genético individual para obesidade e mesmo indivíduos com alto risco genético parecem responder com perda de peso quando são adotadas medidas dietéticas.

Discutido no Clube de Revista de 29/01/2018.

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, pancreatic cancer and acute pancreatitis: A meta-analysis with trial sequential analysis

Pinto LC, Rados DV, Barkan SS, Leitão CB, Gross JL

Sci Rep. 2018 Jan 15;8(1):782.

https://www.nature.com/articles/s41598-017-19055-6

Desde o início do uso clínico, há dúvidas se os medicamentos da classe dos inibidores da enzima dipeptidil peptidase 4 (iDPP-4) estão associados com maior risco de câncer de pâncreas e pancreatite aguda. Estudos observacionais, ensaios clínicos randomizados (ECRs) e revisões sistemáticas mostraram resultados conflitantes sobre o assunto. Visando avaliar se o risco dessas condições está aumentado com o uso de iDPP-4 os autores desse artigo fizeram uma revisão sistemática com metanálise de ECRs testando o uso de iDPP-4 em pacientes com diabetes tipo 2. Foram incluídos estudos com duração de pelo menos 24 semanas e que tivessem reportados os desfechos de interesse (câncer de pâncreas e pancreatite aguda). Para avaliar o poder dos achados a técnica de trial sequential analysis (TSA) foi empregada.

Das 1.034 referências localizadas na busca inicial, 38 estudos foram incluídos, perfazendo 59 mil pacientes, sendo que 40 apresentaram câncer de pâncreas e 103 pancreatite aguda. A incidência de câncer de pâncreas for semelhante entre os grupos (Peto OR 0,65; IC95% 0,35–1,21); por outro lado a chance de pancreatite aguda foi maior no grupo de pacientes expostos aos iDPP-4 (Peto OR 1,72; IC95% 1,18–2,53) representando um aumento absoluto de 0,1% ou um NNH de 1.066. A TSA mostrou que o limiar de futilidade foi cruzado para o desfecho câncer de pâncreas (excluindo um risco absoluto de 0,1%), mas para pancreatite não há tamanho amostral suficiente para conclusões definitivas. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

·         Os autores exploraram outros fatores potencialmente associados com os desfechos, como adjudicação dos eventos e a duração dos estudos individuais;

·         Apesar de se tratar de um aumento absoluto pequeno e de não ter sido confirmado pela TSA (limiar de risco não foi cruzado), o achado de um risco 72% no risco de pancreatite nos pacientes tratados com iDPP-4 é relevante do ponto de vista clínico;

·         O tempo de seguimento avaliado pode não ter sido suficiente para o desenvolvimento do desfecho câncer de pâncreas.

Pílula do clube: O risco de desenvolver câncer de pâncreas pelo uso de iDPP-4 é remoto e um risco tão pequeno quanto 1 caso para cada 1.000 pacientes tratados pode ser excluído. Para o desfecho pancreatite aguda parece haver aumento de risco com o uso de iDPP-4, porém esse achado da metanálise direta não foi confirmado com a TSA, indicando a necessidade de mais dados para conclusões definitivas.

Discutido no Clube de Revista de 22/01/2018.

Withdrawal of sulfonylureas from patients with type 2 diabetes receiving long-term sulfonylurea and insulin combination therapy results in deterioration of glycemic control: a randomized controlled trial

Srivanichakorn W, Sriwijitkamol A, Kongchoo A, Sriussadaporn S, Plengvidhya N, Lertwattanarak R, Vannasaeng S, Thongtang N

Diabetes Metab Syndr Obes 2015, 8:137-45

https://www.dovepress.com/withdrawal-of-sulfonylureas-from-patients-with-type-2-diabetes-receivi-peer-reviewed-article-DMSO

O benefício das sulfonilureias (SUs) para pacientes com diabetes tipo 2 em uso de insulina não está claro. Este estudo avaliou o controle glicêmico e a função das células beta após a suspensão da SU nestes pacientes. Trata-se de ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, com duração de 8 semanas em que foram incluídos pacientes com diabetes tipo 2 tratados com insulina por pelo menos 3 anos e doses moderadas a altas de SUs e foram randomizados para retirada (n = 16) ou continuação (n = 16 ) deste fármaco. No baseline, foram avaliadas características clínicas, controle glicêmico,  hipoglicemias e secreção de insulina [função celular beta (HOMA-B), concentração de peptídeo C e índice Matsuda] e também foram repetidos após 2 e 8 semanas. Resultados: trinta pacientes (16 no grupo de retirada de SU e 14 no grupo de continuação de SU) completaram o estudo. A duração média do diabetes foi de 17 (5-40) anos. As características clínicas do baseline de controle glicêmico e o HOMA-B foram semelhantes nos dois grupos, mas a concentração média de peptídeo C em jejum foi maior no grupo de retirada de SU. Após 8 semanas, o grupo de retirada de SU mostrou aumento nos níveis médios de HbA1c de 7,8% ± 0,5% (62 ± 5 mmol / mol) para 8,6% ± 1,2% (71 ± 13 mmol / mol; P = 0,002), enquanto que o grupo que continuou SU apresentou aumento discreto, mas não significativo, de 7,7% ± 0,5% (61 ± 5 mmol / mol) para 7,9% ± 1,2% (63 ± 13 mmol / mol; P = 0,37). A secreção de insulina, medida pelo peptídeo C e HOMA-B, diminuiu 18% e 36%, respectivamente, no grupo de retirada de SU. Hipoglicemias foram mais frequentes no grupo de continuação da SU, e o peso corporal não mudou de em nenhum dos grupos. Os autores concluíram que a retirada de SU de pacientes com diabetes tipo 2 que receberam tratamento combinado de longa duração com SU e insulina resulta em deterioração do controle glicêmico e da secreção de insulina. Durante o Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

·         Uma das limitações do estudo foi que o grupo que suspendeu sulfoniluréias não poderia aumentar a dose de insulina, o que pode ter contribuído para deterioração do controle;

·         Além disso, o cálculo amostral para detectar diferença de 1% na HbA1c foi de 32 pacientes, o que é uma amostra pequena para este tipo de intervenção/desfecho, tornando o cálculo duvidoso.

Pílula do Clube: Apesar das limitações e do pequeno tamanho amostral, o uso de Sus em pacientes com DM2 em tratamento com insulina + SU parece ser importante na manutenção do controle glicêmico obtido com o esquema, sugerindo-se manter o esquema se bom controle.

Discutido no Clube de Revista de 15/01/2018

Use of prophylactic oral calcium after total thyroidectomy: a prospective study

Erwin Langner, Alfio José Tincani, André del Negro

Arch Endocrinol Metab 2017, 61(5):447-54.

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S2359-39972017005006102&script=sci_arttext

Trata-se de um estudo brasileiro, com proposta de avaliação prospectiva, entretanto sem desenho claramente elaborado e descrito, em que 47 pacientes submetidos à tireoidectomia total no período de janeiro de 2007 a agosto de 2012 no serviço de cirurgia da Unicamp foram avaliados. Como sabido, cerca de 17% dos pacientes submetidos a tireoidectomia total podem apresentar como complicação pós-operatória hipoparatireoidismo e por consequência hipocalcemia com suas repercussões clínicas. O estudo propõe-se a avaliar se a administração profilática de cálcio no pós-operatório desses pacientes reduziria a incidência de hipocalcemia clínica e laboratorial, podendo dessa forma diminuir o tempo de internação hospitalar após o procedimento cirúrgico.

Os 47 pacientes avaliados foram selecionados de forma aleatória, não descrita no desenho do estudo, e divididos em dois grupos de forma não randomizada e sem cegamento: o primeiro grupo com 27 pacientes que não recebiam suplementação de cálcio no pós-operatório, exceto se hipocalcemia sintomática ou se cálcio iônico menor que 0,8 mmol/L (definido como hipocalcemia grave pelos autores do trabalho); o segundo grupo, composto por 20 pacientes que recebiam cálcio Sandoz FF® 3g por dia durante 6 dias de pós-operatório, sendo após suspenso, exceto Se hipocalcemia grave mantida no término desse período. Os pacientes foram avaliados em cinco tempos distintos: pré-operatório, 16 horas, 7, 90 e 180 dias de pós-operatório quanto à presença de sintomas de hipocalcemia e valores de cálcio iônico. Os resultados demonstraram que no pós-operatório imediato quase 50% dos pacientes apresentaram hipocalcemia leve (cálcio iônico 0,8 a 1,1 mmol/L) sendo 63% dos pacientes pertencentes ao grupo que não recebeu cálcio e 30% ao grupo que recebeu a intervenção. Com 6 meses de pós-operatório 19% dos pacientes permaneceram com hipocalcemia, sendo apenas 6% deles com hipocalcemia grave e a maioria pertencente ao grupo sem reposição de cálcio. Como esperado, os pacientes com menores valores de cálcio iônico foram os mais sintomáticos. Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:

·         O estudo apresenta sérias limitações, a começar pela não descrição do racional para a suplementação de cálcio isolado no pós-operatório de tireoidectomia total, visto que os pacientes com hipocalcemia decorrente de hipoparatireoidismo pós-operatório necessitam de suplementação conjunta de calcitriol;

·         O desenho do estudo não foi planejado e, sendo um estudo prospectivo, idealmente deveria ser randomizado e possuir um grupo controlado com administração de placebo;

·         A hipocalcemia grave foi definida pelos autores como ‘cálcio iônico menor que 0,8 mmol/L, entretanto, não é a medida corriqueiramente utilizada na prática endocrinológica, sendo preferida a medida de cálcio sérico total com correção para albuminemia;

·         A hipocalcemia grave, que se constitui na mais temida pelas suas graves repercussões clínicas como convulsões e alterações de condução cardíaca, não foi descrita no pós-operatório imediato dos pacientes.

Pílula do Clube: neste estudo a reposição de cálcio no pós-operatório de pacientes submetidos à tireoidectomia total reduziu a incidência de hipocalcemia laboratorial e possivelmente a incidência de hipocalcemia sintomática. Entretanto, pelas diversas limitações metodológicas apontadas acima, esta prática não deve ser incorporada baseada nesse estudo.

Discutido no Clube de Revista de 08/01/2018.

Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial

Michael EJ Lean, Wilma S Leslie, Alison C Barnes, Naomi Brosnahan, George Thom, Louise McCombie, Carl Peters, Sviatlana Zhyzhneuskaya, Ahmad Al-Mrabeh, Kieren G Hollingsworth, Angela M Rodrigues, Lucia Rehackova, Prof Ashley J Adamson, Prof Falko F Sniehotta, Prof John C Mathers, Hazel M Ross, Yvonne McIlvenna, Renae Stefanetti, Prof Michael Trenell, Paul Welsh, Sharon Kean, Ian Ford, Alex McConnachie, Naveed Sattar, Roy Taylor.

Lancet 2017, S0140-6736 (17) 33102-1.

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)33102-1/fulltext

            Trata-se de um ensaio clínico randomizado por cluster, aberto, realizado em duas regiões do Reino Unido, que teve como objetivo avaliar se o manejo intensivo do peso na atenção primária pode resultar em remissão sustentada do diabete melito tipo 2 (DM2). Foram incluídos pacientes com idade entre 20 e 65 anos, diagnóstico de DM2 nos últimos 6 anos, com HbA1c entre 6,0-12% e IMC entre 27-45 kg/m². Os critérios de exclusão eram: uso atual de insulina ou drogas anti-obesidade, perda de mais de 5 kg nos últimos 6 meses, TFG < 30 mL/min/1,732 m², cardiopatia grave ou instável, abuso de substância, câncer, dificuldades de aprendizado, transtorno alimentar ou comportamento purgativo, gestação ou plano de gestar, admissão hospitalar por depressão ou uso de drogas antipsicóticas.

            As clínicas de atenção primária eram randomizadas para o grupo intervenção - programa intensivo de perda de peso (“Counterweight-Plus”) ou grupo controle (manejo do DM2 conforme diretrizes). Participantes, profissionais da saúde e pesquisadores não eram cegados (apenas o estatístico era cegado). A intervenção consistia em um programa com meta de perda de peso de 15 kg dividido em 3 fases:  a 1ª fase era a substituição total da dieta por fórmula dietética de baixa energia (825-854 kcal: 59% em carboidratos, 13% em lipídios, 26% em proteínas, 2% em fibras) por 3 meses; a 2ª fase era a reintrodução estruturada dos alimentos ao longo de 2 a 8 semanas (50% em carboidratos, 35% em lipídios, 15% em proteínas), e a 3ª fase a manutenção da perda de peso. Todos os medicamentos antidiabéticos e anti-hipertensivos eram interrompidos no primeiro dia no grupo intervenção, com reintrodução se necessário, conforme protocolo. Os participantes eram encorajados a manter atividade física usual durante a 1ª fase e faziam contagem de passos na 2ª fase (alvo individualizado – até 15.000/dia). Os desfechos primários eram redução de ≥ 15 kg e remissão do DM2 (HbA1c < 6,5% sem medicações por pelo menos 2 meses) ao final de 1 ano.

            Quarenta e nove clínicas de atenção primária foram randomizadas para receber a intervenção (n=23) ou ser o grupo controle (n=26) – 1.510 pacientes foram avaliados para elegibilidade, mas apenas 299 participaram do estudo (150 no grupo intervenção e 149 no grupo controle). Os pacientes eram na maioria do sexo masculino, idade média ao redor de 54 anos, peso ao redor de 100 kg (IMC 35), HbA1c 7,6% e com baixa prevalência de complicações crônicas relacionadas ao DM2. Ao final de 12 meses, houve uma perda de peso ≥ 15 kg em 24% do grupo intervenção e nenhum paciente do grupo controle (P< 0,001), e remissão do DM2 em 46% do grupo intervenção vs. 4% do grupo controle (P<0,001). Quanto maior foi a perda de peso, maior a proporção de remissão do DM2: 86% com perda ≥ 15 kg, 57% com 10-15 kg, 34% com 5-10 kg, 7% com < 5 kg e 0% na ausência de perda de peso. Quando se avaliou a perda de peso dos pacientes que completaram todas as fases do programa, viu-se que ocorreu perda média de 14,5 kg na 1ª fase, ganho de 1 kg na 2ª fase e ganho de 1,9 kg na 3ª fase. Trinta e dois participantes (21%) abandonaram precocemente o programa (motivo principal: social). Ao final de 1 ano, o grupo intervenção perdeu em média 10 kg, com redução de 0,9% da HbA1c, enquanto que o controle teve perda média de 1 kg, sem mudança na HbA1c. Houve também uma redução significativa da quantidade de medicamentos antidiabéticos e anti-hipertensivos no grupo intervenção, assim como uma melhora no escore de qualidade de vida. O principal evento adverso foi constipação, e dois evento adversos sérios foram potencialmente relacionados à intervenção (cólica biliar e dor abdominal). Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         A randomização por cluster (clínica) e não individual foi adequada para evitar contaminação entre os grupos, porém em virtude do pequeno número de pacientes, os grupos apresentaram algumas diferenças em suas características;

·         O fornecimento da dieta pelo estudo é um fator que melhora de forma importante a adesão dos participantes, tornando os resultados provavelmente mais expressivos do que no contexto da prática clínica;

·         A dieta de baixa energia consistia em uma pequena variedade de alimentos (shakes, sopas, mingau, barra de cereal), em geral não recomendada para uso por longos períodos (no estudo era usada por 3 meses, mas podia ser estendida para 5 meses), devendo-se atentar para risco de carência de micronutrientes;

·         Os desfechos foram analisados ao final de 1 ano, devendo ser reavaliados a longo prazo para ver a magnitude da persistência dos benefícios, uma vez que a taxa de reganho de peso costuma aumentar com o tempo.

Pílula do Clube: programa de perda de peso que incluiu uma fase de substituição total da dieta por fórmula dietética de baixa energia aplicado na atenção primária em pacientes com diabete melito tipo 2 não usuários de insulina e com diagnóstico nos últimos 6 anos resultou em remissão da doença em quase metade dos casos após 1 ano, com a magnitude do efeito proporcional à quantidade de peso perdido.

Discutido no Clube de Revista de 18/12/2017.