Combined immunosuppression and radiotherapy in thyroid eye disease (CIRTED): a multicentre, 2 × 2 factorial, double-blind, randomised controlled trial

Rathie Rajendram, Peter N Taylor, Victoria J Wilson, Nicola Harris, Olivia C Morris, Marjorie Tomlinson, Sue Yarrow, Helen Garrott, Helen M Herbert, Andrew D Dick, Anne Cook , Rao Gattamaneni, Rajni Jain, Jane Olver, Steven J Hurel, Fion Bremner, Suzannah R Drummond, Ewan Kemp, Diana M Ritchie, Nichola Rumsey, Daniel Morris, Carol Lane, Nachi Palaniappan, Chunhei Li, Julie Pell, Robert Hills, Daniel G Ezra, Mike J Potts, Sue Jackson, Geoffrey E Rose, Nicholas Plowman, Catey Bunce, Jimmy M Uddin, Richard W J Lee, Colin M Dayan

Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Apr;6(4):299-309

http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30021-4/fulltext

Trata-se de ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo cego e fatorial 2x2 controlado com placebo que objetivou avaliar a terapia combinada de azatioprina e radioterapia orbital em pacientes que estavam em uso de corticoide oral (prednisolona) para tratamento de oftalmopatia de Graves moderada a grave. Os desfechos primários foram taxa de sucesso e fracasso do tratamento após 48 semanas e desfecho composto binário (melhora de ≥1 grau no escore de diplopia; melhora > 8º na mobilidade ocular em qualquer direção; redução ≥2 mm na proptose; redução ≥2 mm na abertura palpebral; melhora ≥1 no comprometimento do tecido mole adjacente; melhora ≥1 linha no teste de Snellen; melhora subjetiva do quadro por auto-julgamento). Desfechos secundários avaliados foram Clinical Activity Score (CAS) e GO-QoL após 48 semanas. Foram incluídos pacientes oriundos de seis centros oftalmológicos do Reino Unido, com idade entre 20-75 anos, com CAS ≥ 4 ou ≥ 2 com história de proptose ou restrição de mobilidade ocular nos últimos 6 meses, e que tinham história prévia de disfunção tireoidiana ou TC/RM mostrando comprometimento de, ao menos, dois músculos extraoculares. Foram elegíveis para o estudo 298 pacientes, sendo selecionados 126. Estes foram alocados em quatro grupos através de randomização por minimização: azatioprina + radioterapia orbital (n=31); azatioprina + radioterapia simulada (n=31); radioterapia orbital + placebo (n=32) e radioterapia simulada + placebo (n=32). Todos os participantes estavam em uso de prednisona 80 mg VO há duas semanas e mais da metade apresentava hipertireoidismo não compensado. Participantes que apresentassem piora do quadro (aumento > 2 pontos no CAS ou neuropatia óptica) ou que apresentassem anormalidades sustentadas nos exames de sangue, mesmo após ajuste da azatioprina ou placebo, eram desligados do seguimento, sendo convidados a retornar nas semanas 12 e 48 para reavaliação e análise por ITT.

Dos 126 pacientes, apenas 60 completaram as 48 semanas de acompanhamento (perda de 66 pacientes – 52%). No desfecho binário composto, 103 pacientes (50 azatioprina vs. 53 placebo e 49 radioterapia orbital vs. 54 placebo) foram avaliados. Não houve diferença quando azatioprina (OR ajustado 2,56 IC95% 0,98-6,66 P = 0,058); radioterapia orbital (OR aj 0,89 IC95% 0,36-2,26 P = 0,80) e azatioprina + radioterapia orbital (OR aj 2,52 IC95% 0,87-7,29 P = 0,09)  foram comparados a placebo. Também não houve interação na associação de azatioprina + radioterapia orbital (P interação = 0,86). No CAS, os 107 pacientes avaliados tiveram melhora. Entretanto, não houve diferença nos grupos tratados com azatioprina e/ou radioterapia orbital em relação ao placebo. Da mesma forma, houve melhora em todos os pacientes que responderam o GO-QoL, embora sem significância estatística nos grupos intervenção vs. placebo. Dos 66 pacientes que não completaram as 48 semanas de seguimento, 45 (68% de 66) retornaram nas semanas 12 e/ou 48 para reavaliação. Diante da significativa perda de seguimento da amostra, foi realizada análise post-hoc per protocol, mostrando melhora dos pacientes que usaram azatioprina vs. placebo (OR aj 6,83  IC95% 1,66-28,1 P=0,008) em relação ao desfecho composto binário, principalmente após seguimento de 24 semanas. Não houve significância estatística com a radioterapia orbital em nenhum desfecho, tanto na avaliação precoce quanto tardia. A azatioprina mostrou benefício em pacientes após 24 semanas de seguimento no desfecho composto, dado encontrado na análise post-hoc. Deve, portanto, ser analisada com todas as ressalvas inerentes a avaliações dessa natureza. Foi discutido no clube:

·         O planejamento do estudo não foi o mais adequado, dada a porcentagem de desligamento do seguimento, seja por critérios pré-estabelecidos ou por desistência. Essas perdas repercutiram diretamente nos resultados;

·         O uso de prednisona em altas doses (80 mg) indiscriminadamente em todos os participantes, com redução sequencial para 20 mg, pode ter gerado recidivas clínicas, gerando desligamento dos pacientes pelo critério de piora do quadro oftálmico;

·         As doses de azatioprina estabelecidas no protocolo foram maiores do que normalmente se utiliza em doenças autoimunes. Essa conduta pode ter aumentado o risco de efeitos colaterais e consequente descontinuação dos participantes.

Pílula do clube: O tratamento padrão-ouro para oftalmopatia de Graves segue sendo corticoterapia, não sendo possível conclusões definitivas desse estudo, uma vez que a radioterapia não apresentou qualquer benefício e a azatioprina mostrou apenas benefício na análise post-hoc em pacientes com mais de 24 semanas de seguimento.

Discutido no Clube de Revista de 02/04/2018.