Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Ludvik B, Frías JP, Tinahones FJ, Wainstein J, Jiang H, Robertson KE, García-Pérez LE, Woodward DB, Milicevic Z.

Lancet Diabetes Endocrinol 2018, Feb 23. pii: S2213-8587(18)30023-8

http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30023-8/fulltext

            Trata-se de ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo que teve como objetivo avaliar a eficácia e segurança da dulaglutida quando adicionada ao tratamento com inibidor do SGLT2 (iSGLT2) e metformina em dose estável em pacientes com diabetes melito tipo 2 (DM2) não controlado. Foram incluídos pacientes adultos, HbA1c de 7-9,5%, que estavam usando inibidor do SGLT2 por pelo menos 3 meses. Os critérios de exclusão eram: uso de outros antidiabéticos que não iSGLT2 e metformina 3 meses antes do estudo, calcitonina elevada, câncer ativo e história de pancreatite, cetoacidose, estado hiperosmolar ou evento cardiovascular recente. Os pacientes foram randomizados para receber dulaglutida 1,5 mg, dulaglutida 0,75 mg ou placebo semanalmente por 24 semanas. Após randomização, o tratamento com iSGLT2 e metformina não poderia ser alterado, exceto ajuste para função renal. Em caso de hiperglicemia grave persistente, outros antidiabéticos orais/insulina poderiam ser acrescentados conforme julgamento dos investigadores. No caso de hipoglicemias graves repetidas, podia-se reduzir ou até suspender a metformina, e se persistissem, o iSGLT2 também poderia ser alterado conforme protocolo. Ajuste de dose da dulaglutida/placebo não era permitido. O desfecho primário era mudança da HbA1c ao final do estudo. Desfechos secundários incluíam: proporção de pacientes que atingiram HbA1c < 7% e < 6,5%, automonitorização da glicose capilar, mudança no peso e na glicemia de jejum.

Foram randomizados 424 pacientes: proporção semelhante de homens e mulheres, idade média de 57 anos, peso ao redor de 92 kg (IMC 32), duração do DM2 de 8-10 anos em média, e HbA1c de 8%. A maioria havia iniciado iSGLT2 há 3-6 meses, sendo dapagliflozina 10 mg e empagliflozina 10 mg as drogas mais utilizadas. Ao final de 24 semanas, houve uma redução maior da HbA1c nos grupos da dulaglutida 1,5 mg (-1,34%) e dulaglutida 0,75 mg (-1,21%) em comparação ao placebo (-0,54%). A proporção de pacientes que atingiu HbA1c < 7% também foi maior com dulaglutida (71% com a dose de 1,5 mg e 60% com 0,75 mg) do que placebo (32%), assim como HbA1c < 6,5% (50%, 38% e 14% respectivamente). Os pacientes que receberam dulaglutida 1,5 mg apresentaram perda de peso pouco maior que o grupo placebo (3,1 vs. 2,1 kg). Houve redução de todos os pontos (jejum, pré e pós-prandiais) na automonitorização da glicose capilar com dulaglutida em comparação com placebo, sem diferença entre as doses. Quinze pacientes precisaram de tratamento de resgate por hiperglicemia persistente (2 no grupo dulaglutida 1,5 mg, 3 no grupo dulaglutida 0,75 mg e 10 no grupo placebo). A incidência de hipoglicemia foi baixa (apenas 1 grave), sem diferença entre os grupos. A incidência de eventos adversos foi maior no grupo da dulaglutida às custas de sintomas gastrintestinais, em especial náusea, que foi mais frequente com a dose mais elevada. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         O estudo avaliou apenas eficácia no controle glicêmico e segurança, sem aferição da redução de eventos cardiovasculares, desfecho de maior relevância e já descrito em estudos prévios com drogas das classes avaliadas (empagliflozina, canagliflozina, liraglutida);

·         O estudo apresenta algumas características que podem caracteriza-lo como estudo de semeadura (seeding trial), uma estratégia de propaganda da indústria farmacêutica;

·         As duas doses de dulaglutida mostraram melhora semelhante no controle glicêmico, com mais eventos adversos gastrintestinais no grupo da dose maior (1,5 mg), favorecendo o uso da dose de 0,75 mg;

·         O grupo placebo apresentou redução da HbA1c e do peso maior do que esperada, podendo dever-se à introdução recente (< 6 meses) de iSGLT2 associada ao efeito de ser observado em ensaio clínico;

·         O estudo restringiu-se a pacientes com HbA1c até 9,5%, sendo em média 8%. Logo, os desfechos de atingir HbA1c < 7% e 6,5% devem ser interpretados com cautela.

Pílula do clube: a adição de dulaglutida ao tratamento com iSGLT2 e metformina resultou em melhor controle glicêmico quando comparado ao placebo, sem aumento do risco de hipoglicemia, em pacientes com DM2 sem controle adequado.

Discutido no Clube de Revista de 05/03/2018.